A lo largo de la mayor parte del siglo XIX los esfuerzos para definir las reacciones químicas intermedias que conectan los alimentos que entran en el cuerpo con los productos de su descomposición que salen de él no eran más que conjeturas basadas en el conocimiento de las propiedades químicas de las sustancias implicadas.

El estudio experimental del Stoffwechsel consistía en mediciones cuantitativas de la ingesta de hidratos de carbono, grasas, proteínas y oxígeno por una parte, y por otra de las excreciones en forma de urea , dióxido de carbono y agua, según diferentes dietas y estados de salud y enfermedad.

En 1904 Franz KHnoop alimentó a perros con derivados de ácidos grasos que tenían un grupo fenilo en el carbono terminal. Los animales metabolizaron estos compuestos con dificultad, excretando algunos productos intermedios de la descomposición de los mismos. De esta manera Knoop estableció que los ácidos grasos se descomponían por una sucesión de oxidaciones β, cada una de las cuales acortaba la cadena en dos átomos. Esta fue la primera serie de reacciones intermedias establecida experimentalmente; desafortunadamente el método de Knoop no era extensible a otras reacciones.

Durante las tres décadas siguientes Knoop abogó por que el objetivo de la bioquímica debía ser el esclarecimiento de las series completas de reacciones de descomposición que conectan los alimentos con los productos excretados y las de síntesis que producen las moléculas constituyentes del cuerpo.

En la primera década del siglo XX se encontraron formas más directas de estudiar los cambios químicos que tienen lugar entre los puntos inicial y final del metabolismo y, paulatinamente, comienza a surgir una subespecialidad llamada cada vez más frecuentemente “metabolismo intermedio”. Federico Batelli y Lina Stern en Ginebra (Suiza) y Torsten Thornberg en Lund (Suecia) desarrollan independientemente métodos manométricos para poder estudiar distintos fenómenos a nivel de tejido aislado, comprobando los efectos sobre la tasa de respiración al añadir sustancias que se suponían que eran productos intermedios. Gustav Embden y otros abordaron problemas similares empleando órganos perfundidos aislados.

El uso de estos métodos permitió identificar una serie de sustancias, como el ácido pirúvico, el ácido acético y varios ácidos dicarboxílicos que tenían que intervenir en el metabolismo, pero no se pudo encajar estas sustancias y otros presuntos intermedios para que formasen series de reacciones bien demostradas.

Mientras tanto Eduard Buchner lograba la fermentación sin necesidad de usar células (lo que le valdría el premio Nobel de química de 1907), lo que estimuló el estudio de los fenómenos intermedios en las levaduras, que eran mucho más accesibles para el examen minucioso que los tejidos animales. Una serie de esquemas de fermentación parcialmente especulativos culminó con una secuencia de reacciones propuesta por Carl Neuberg en 1913 en la que los azúcares de 6 átomos de carbono (glucosa, fructosa, galactosa y, en general, las hexosas) se descomponían hasta llegar al metilglioxal (el aldehído del ácido pirúvico). Esta propuesta fue tan interesante como para que muchos investigadores intentasen confirmarla en los años siguientes, hasta que se demostró que el metilglioxal no participaba en absoluto.

Pero la propuesta de Neuberg fue fructífera. Para 1935 una secuencia de reacciones modificada, producto especialmente del trabajo de Embden y Otto Meyerhoff, definía la ruta del metabolismo anaerobio de los hidratos de carbono.

En 1930, un joven médico llamado Hans Krebs entraba en el campo del metabolismo intermedio aportando los métodos que había aprendido de Otto Warburg en el Instituto Kaiser Wilhelm de Biología en Berlín. Krebs descubrió en 1932 un proceso cíclico por el que los mamíferos sintetizan la urea. Krebs descubrió otras rutas metabólicas más, con especial mención del ciclo del ácido cítrico para el metabolismo de los hidratos de carbono que lleva su nombre, en 1937 (y que le supondría el premio Nobel de medicina o fisiología en 1953).

A finales de los años treinta las distintas rutas metabólicas comenzaban a conectarse formando redes extensas. La introducción del uso de isótopos radioactivos después de 1940 aceleró el progreso en su identificación. A mediados de siglo los mapas metabólicos eran los suficientemente complejos como para llenar las paredes de los laboratorios de bioquímica y fisiología, y las principales rutas para la descomposición/síntesis de aminoácidos, azúcares, ácidos grasos, ácidos nucleicos y sus derivados parecía prácticamente completa. Los investigadores comenzaron desde entonces a centrar sus atención en la cuestión de la regulación de estas rutas para mantener estados estacionarios mientras responden a los cambios en suministros energéticos y otras condiciones del entorno (homeostasis).

Sobre el autor: César Tomé López es divulgador científico y editor de Mapping Ignorance