En 2023, un equipo de investigadores del UT Southwestern Medical Center de Dallas observó que las células tumorales «roban» mitocondrias a los linfocitos T que actúan contra ellas.
Desarrollar tratamientos contra el cáncer se ha convertido en un reto a nivel mundial, y en cierta medida contagiados por esta necesidad recibimos constantemente información sobre los trabajos que se publican en torno a esta enfermedad. Últimamente, además de estudiar la célula tumoral, se están desarrollando grandes progresos en el campo de conocimiento que estudia las células y moléculas que rodean el tumor, también conocido como microambiente tumoral. Es obvio que la célula tumoral es el actor principal del desarrollo tumoral, pero es de suma importancia conocer los mecanismos por los cuales el tumor manipula su entorno para poder progresar. En el microambiente tumoral encontramos gran cantidad de tipos celulares y moléculas que participan directamente en el avance de la enfermedad y tienen sus propias peculiaridades dependiendo del tipo de tumor, pero hay algunos elementos comunes a todos ellos como son las células que forman los vasos sanguíneos (llamadas células endoteliales), los fibroblastos y diversos tipos de células del sistema inmune, así como moléculas que se encuentran entre las células. En cuanto al sistema inmune se refiere, se trata de un sistema extremadamente complejo que comprende muchos subtipos celulares y una gran variedad de moléculas y la inmunooncología se ha convertido en un subapartado del microambiente tumoral.
El eje PD-L1/PD1
Se sabe que algunos tumores desarrollan mecanismos para burlar o reducir el sistema inmune y que nos quedamos sin defensas ante el crecimiento de algunos tipos de cánceres. En este sentido, el estudio de la inmunooncología vivió un hito importante en el año 2018 con la concesión del Premio Nobel de Medicina y Fisiología a James P. Allison y Tasuku Honjo. Estos dos investigadores descubrieron y describieron los puntos de control (en inglés check-points) que tienen las células del sistema inmune para combatir el cáncer. El mecanismo más conocido es el eje PD-L1/PD1, donde la proteína PD-L1 se expresa en la membrana de las células tumorales y la proteína PD1 en la membrana de los linfocitos T, células cruciales para el buen funcionamiento del sistema inmune.
Cuando un tumor está en proceso de crecimiento, se inicia un proceso inflamatorio por el cual los linfocitos T se acercan a la zona tumoral. Las células tumorales son reconocidas como células con aberraciones y los linfocitos T las atacan y anulan directamente. Al asociar el PD-L1 de las células tumorales al PD-1 de los linfocitos T, las células del sistema inmune se inactivan y son incapaces de atacar el tumor, dejando fuera de juego a los linfocitos T. Tras este descubrimiento, se han creado anticuerpos tanto frente a PD-L1 como frente a PD1 para inhibir la unión de ambas moléculas y de esta manera se evita el bloqueo del sistema inmune; se trata de la inmunnoterapia más común que hoy en día se utiliza en la clínica.
Linfocitos T modificados
Además de los inhibidores de los puntos de control, también se han desarrollado terapias basadas en linfocitos T modificados. En este tipo de inmunoterapia también conocida como terapia basada en linfocitos CAR-T (en inglés Chimeric Antigen Receptor-T cell), primero se realiza una biopsia del tumor y se identifican fragmentos específicos de proteínas (antígenos) que solo aparecen en las células tumorales del paciente. A continuación, se extraen los linfocitos T del cuerpo del paciente y en el laboratorio se programan para que ataquen exclusivamente los antígenos tumorales que se han identificado previamente. A continuación, se vuelven a introducir los linfocitos T para atacar las células tumorales.
Tanto los fármacos basados en puntos de control como las terapias basadas en linfocitos modificados han sido exitosos en algunos casos, pero han fracasado a menudo por agotamiento de los linfocitos, es decir, los linfocitos T acaban exhaustos en la lucha contra la célula tumoral y quedan incapacitados para realizar su función. Pero dos investigaciones recientes podrían arrojar más luz sobre el concepto linfocitos exhaustos que nos serviría para diseñar terapias más eficaces.
Linfocitos exhaustos y robo de mitocondrias
En 2023, un equipo de investigadores del UT Southwestern Medical Center de Dallas observó que las células tumorales «roban» mitocondrias a los linfocitos T que actúan contra las células tumorales en el interior del tumor. Formando unas finas estructuras con forma de finos tubos llamadas nanotubos, las células tumorales emiten unas prolongaciones que contactan con los linfocitos T que tienen en su entorno más cercano y absorben sus mitocondrias funcionales. Entre las mutaciones que sufren las células tumorales aparecen frecuentemente las relacionadas con las mitocondrias. Aunque estas mutaciones se han relacionado con la progresión del cáncer y los cambios beneficiosos que experimenta metabólicamente la célula tumoral, en algunos casos, dichas mutaciones comprometen la supervivencia de las células tumorales. De esta manera, algunas células tumorales son capaces de utilizar estos nanotubos para “robar” las mitocondrias funcionales de los linfocitos T.
En un principio se pensaba que este tipo de transporte se producía en una sola dirección, pero un grupo de investigación formado por científicos japoneses ha descubierto que es bidireccional. Investigando diferentes tipos de tumores, han descubierto que algunas células tumorales son capaces de transmitir sus mitocondrias defectuosas a los linfocitos T mientras «roban» los sanos de los linfocitos. Esta transferencia se realiza a través de los mencionados nanotubos y también por la emisión de pequeñas vesículas. Así, los linfocitos T pierden sus mitocondrias sanas y, en su lugar, se les transfieren las mitocondrias defectuosas de las células tumorales. De esta manera los linfocitos T pierden su funcionalidad porque la mitocondria es la fuente más importante que posee la célula para obtener energía y el principal orgánulo para canalizar las principales rutas metabólicas.
Estos trabajos nos permiten profundizar en el conocimiento sobre el proceso de agotamiento de los linfocitos y añadir a las terapias existentes nuevos tratamientos que dificultarían los procesos de transferencia de mitocondrias entre los linfocitos y las células tumorales.
Referencias bibliográficas:
Cárdenas-Oyarzo, Areli M.; Bocchieri-Oyarce, Pamela A.; Méndez-Laport, Cristian R.; Zolezzi, Juan M.; Ríos, Juvenal A. (2022) Immune checkpoint inhibitors. A breakthrough in cancer therapy. Rev Med Chil, 150, 1, 93-99. doi: 10.4067/S0034-98872022000100093
Ikeda, Hideki et al. (2025) Immune evasion through mitochondrial transfer in the tumour microenvironment Nature, 638, 225-236. doi: 10.1038/s41586-024-08439-0
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Sobre el autor: Iker Badiola Etxaburu es doctor en biología, Profesor Pleno en la Facultad de Medicina y Enfermería de la UPV/EHU, y director de la Cátedra de Cultura Científica de la UPV/EHU
