Saioa Gómez Zorita, Andrea Mosqueda Solís & Jenifer Trepiana

Para comprender qué son y cómo actúan los radicales libres hay que tener en cuenta que las moléculas están formadas por átomos, y que estos tienen alrededor protones (carga positiva) y electrones (carga negativa). Estos electrones pueden compartirse con otros átomos para que la molécula resultante sea más estable. Si alguno de estos electrones no se aparea (comparte) o son impares, se forma un radical libre. Por consiguiente, los radicales libres son moléculas muy inestables al contener un electrón desapareado, y por ello reaccionan con otras moléculas con el fin de encontrar otro electrón (agente oxidante) para de este modo poder convertirse en moléculas estables. También pueden sustraer un electrón a otra molécula, la cual quedará inestable convirtiéndose de este modo en un nuevo radical libre, ya que quedará con un electrón no apareado, que a su vez podrá hacer lo mismo con otra molécula. Así, se inicia una cascada o reacción en cadena que puede dañar nuestras células.

Los radicales libres provienen principalmente del oxígeno, el nitrógeno y el azufre, dando lugar así a especies reactivas de oxígeno (ERO o ROS en inglés), de nitrógeno o de azufre respectivamente. Entre los radicales de oxígeno se encuentran: el anión superóxido (O₂^•-), y los radicales hidroxilo (HO^•), peroxilo (RO₂^•), y alcoxilo (RO^•). Así mismo, encontramos moléculas no-radicales que también se comportan como agentes oxidantes entre los que se hayan: el peróxido de hidrógeno (H₂O₂), el ácido hipocloroso (HOCl), el ozono (O₃) y el oxígeno simple (¹O₂). De entre todas las ERO, el radical hidroxilo es el más peligroso y el responsable de la mayor parte de los daños celulares relacionados con el estrés oxidativo. Para entenderlo mejor, podemos definir el estrés oxidativo como el incremento de los niveles de radicales libres, debido a una disminución en la eliminación de éstos por parte de las defensas antioxidantes. Las ERO se forman de manera natural en las células como consecuencia de la respiración celular en las mitocondrias, por la oxidación de los ácidos grasos para conseguir energía, en el proceso de fagocitosis, o por enzimas encargadas de eliminar productos tóxicos para el organismo. Además, otros factores externos como el alcohol, el tabaco, los rayos ultravioletas, la actividad física excesiva, o los pesticidas promueven una mayor producción de radicales libres.

Tenemos que tener en cuenta que los radicales libres de oxígeno, cumplen numerosas funciones en el organismo actuando como mensajeros en la señalización celular, el crecimiento, la diferenciación celular, la eliminación de células infectadas o malignas, y la destrucción de organismos patógenos. No obstante, las ERO se deben mantener en niveles adecuados, ya que su producción excesiva puede generar estrés oxidativo y daño celular que se asocia con un mayor riesgo de desarrollar enfermedades crónicas como el cáncer, enfermedades cardiovasculares o trastornos neurológicos y metabólicos.

¿Qué daño producen los radicales libres sobre las moléculas?

• En el caso de los lípidos, dañan las estructuras ricas en ácidos grasos como las membranas celulares, alterándose la permeabilidad de las mismas y provocando edemas y la muerte celular. Además, oxidan las lipoproteínas de baja densidad (LDL) generando placas de ateroma. Es importante señalar, que el ácido graso, al oxidarse, se convierte en radical de ácido graso con capacidad de oxidar a otras moléculas, con lo que se propaga el proceso oxidativo o peroxidación lipídica. Se generan numerosos subproductos como el malondialdehído, que es uno de los métodos de evaluar o cuantificar el estrés oxidativo.

• En lo que respecta a las proteínas, los radicales libres pueden oxidar los aminoácidos que forman estas moléculas, como la cisteína y tirosina entre otros, provocando cambios en su estructura y/o función que puede desencadenar la inactivación de las proteínas, y como consecuencia imposibilita el desarrollo de sus funciones: transporte, receptores y mensajeros celulares, enzimas que regulan el metabolismo, etc.

• Otra molécula que puede ser dañada es el ADN, lo que tiene serias consecuencias en el desarrollo de mutaciones y carcinogénesis. Como resultado de los daños provocados en el material genético, el ciclo celular de las células se puede ver alterado, lo que puede acarrear la parada de la división celular o incluso la muerte de la célula.

• No únicamente las moléculas anteriores pueden ser dañadas, así mismo los glúcidos también pueden ser alterados y degradados perdiendo su función y pudiendo inducir el proceso de inflamación.

Por consiguiente, es de gran importancia mantener un equilibrio entre la producción y la eliminación de radicales libres en el organismo. El cuerpo cuenta con dos mecanismos internos, denominados antioxidantes, para protegerse de los efectos nocivos de estas especies: un sistema enzimático y otro no enzimático. Entre los sistemas enzimáticos se encuentra la glutatión peroxidasa, que cataliza la reducción del peróxido de hidrógeno (H₂O₂) a agua, utilizando como agente reductor el glutatión reducido, en el citoplasma de las células; la catalasa, que transforma el peróxido de hidrógeno en oxígeno y agua, en los peroxisomas; y la superóxido dismutasa, que transforma el anión superóxido en peróxido de hidrógeno, manteniendo las concentraciones del anión superóxido lo suficientemente bajas para evitar la formación de peroxinitrito. Por otro lado, entre los sistemas no enzimáticos, se encuentran los antioxidantes como la vitamina A, la coenzima Q10 y el glutatión. A pesar de que poseamos estos dos métodos antioxidantes para neutralizar los radicales libres, en ocasiones resulta insuficiente por lo que los antioxidantes exógenos como los ingeridos en la dieta juegan un papel importante para mantener la homeostasis (equilibrio) ya que refuerzan los mecanismos internos.

Los antioxidantes están presentes de manera natural en algunos alimentos que tomamos en mayor o menor medida a través de la dieta, como la fruta y la verdura, que contienen polifenoles, ascorbato (vitamina C), α-tocoferol (vitamina E) o β-caroteno entre otros. No obstante, también están presentes en alimentos de origen animal como el pescado que puede ser rico en ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga n-3.

¿Cómo actúan los antioxidantes?

• Como quelantes de metales pro-oxidantes, como son el hierro y el cobre. Estos metales no pueden ser metabolizados por el organismo, donde persisten y pueden ejercer efectos tóxicos. Así, estos metales inducen daño oxidativo, por reacciones catalizadoras, que generan excesivos radicales libres. Los quelantes se unen a los metales dando lugar a una molécula más estable, lo que evitará la formación de radicales libres.

• Como secuestradores de radicales, que cumplen la función de eliminarlos, evitando así que ataquen las moléculas diana.

• Como inhibidores de oxidasas, como la lipoxigenasa, la ciclooxigenasa, la mieloperoxidasa, la NADPH oxidasa y la xantina oxidasa. De esta manera se evita la generación de ERO, así como de hidroperóxidos orgánicos.

• Como inhibidores de enzimas involucradas indirectamente en los procesos oxidativos, como la fosfolipasa A2.

• Como estimulantes de enzimas con propiedades antioxidantes, como son la catalasa, la glutatión peroxidasa y la superóxido dismutasa.

¿Qué ocurre para que siempre no sean tan beneficiosos los antioxidantes?

Los radicales libres se consideran pro-oxidantes, ya que como hemos mencionado anteriormente, son sustancias químicas que inducen estrés oxidativo, normalmente mediante la formación de especies reactivas o por inhibición de los sistemas antioxidantes. Al igual que los radicales libres, los antioxidantes también pueden tener un comportamiento pro-oxidante dependiendo de diversos factores como son: la dosis (cantidad ingerida), el tipo de antioxidante y la matriz (componentes de los alimentos) en la que se encuentre. Por tanto, como podemos imaginar, son numerosos los estudios que muestran los efectos beneficiosos del empleo de antioxidantes pero también algunos muestran el efecto contrario.

Uno de los ejemplos más conocidos es el del estudio del efecto del β-caroteno sobre el cáncer de pulmón. Numerosos estudios mostraban que alimentos ricos en β-caroteno prevenían el cáncer de pulmón, por lo que a los pacientes del estudio se les suministró β-caroteno aislado. Dicha intervención tuvo que suspenderse ya que entre los fumadores la suplementación estaba incrementando el cáncer de pulmón (Omenn GS, 1996).

También se han estudiado, algunos de los mecanismos a través de los cuales los flavonoides, compuestos fenólicos que podemos encontrar en frutas, verduras, así como en el vino, pueden ejercen acciones pro-oxidantes, incluyendo la reducción temporal de Cu (II) a Cu (I), (Brown, 1998) la generación de ERO, (Sahu, 1997), así como la afectación de las funciones de los componentes del sistema de defensa antioxidante nuclear: glutatión y glutatión-S transferasa (Sahu, 1996). En concreto, se ha visto que el flavonoide quercetina, puede actuar como pro-oxidante al producir daño en el ADN mediante el ciclo redox Cu(II)/Cu(I) capaz de generar ERO y lesionar el material genético mediante oxidación (Yoshino, 2002).

Entonces… ¿qué hacemos?

Es muy probable que cuando los antioxidantes forman parte de los alimentos y se ingieren dentro de una dieta equilibrada, predominen los efectos beneficiosos; en cambio, en forma de suplementos que generalmente emplean altas concentraciones de antioxidantes, éstos pueden actuar como pro-oxidantes.

Como norma general, con una dieta equilibrada rica en fruta y verduras, se cubren los requerimientos de antioxidantes lo que a su vez puede contribuir a la prevención de enfermedades y al incremento de la esperanza de vida. Además, en cuanto al tratamiento de las patologías, no se puede pensar que ayudan o curan cualquier enfermedad ni que aquellos más de “moda” son los más efectivos.

A pesar de lo dicho anteriormente, hay grupos de población, como los ancianos, los deportistas, los bebedores y los fumadores, en los que el empleo de determinados suplementos antioxidantes podría ser beneficioso. No obstante, en el caso de los deportistas los radicales libres juegan un papel importante en las adaptaciones a la actividad física, y por tanto según en qué fase de la “temporada” se encuentren, la suplementación con antioxidantes podría ser beneficioso o perjudicial al inhibir parcialmente las adaptaciones. Por consiguiente, tanto en deportistas como en cualquier otro colectivo, en caso de administrar suplementos antioxidantes de este modo, se debe tener en cuenta al menos la historia clínica (hábitos) y el análisis bioquímico (estrés oxidativo, niveles de antioxidantes, etc).

¿Consumir más vitaminas es MEJOR o PEOR?

Por sus propiedades y funciones, la vitamina C, el β-caroteno (principal fuente de vitamina A) y la vitamina E son considerados antioxidantes, ya que son los únicos nutrientes esenciales que atrapan directamente radicales libres, y debido a esto, pueden proteger a las células al reducir el daño oxidativo provocado por las ERO. La vitamina C es soluble en agua (hidrosoluble), ubicándose en el citoplasma celular; mientras que la vitamina E y el β-caroteno son solubles en lípidos (liposolubles) actuando como antioxidante a nivel de las membranas celulares.

Los antioxidantes son añadidos con frecuencia a alimentos comerciales y suplementos deportivos con el fin de extender su vida útil. Sin embargo, la principal fuente natural son los alimentos, como verduras, frutas cítricas, nueces, granos, semillas y aceites. La dosis diaria recomendada de vitamina A, C y E, son distintas para cada etapa de la vida. A continuación, en las tablas podrás observar las cantidades recomendadas y los alimentos con alto contenido de estas vitaminas. Así, podrás observar cómo la suplementación de ciertas vitaminas no es necesaria si se tiene una alimentación adecuada.

Dosis diaria recomendada de vitamina A (National Institutes of Health, 2017):

UI: Unidades internacionales. El contenido en vitamina A de los alimentos se mide como equivalentes de actividad de retinol (EAR). Un EAR es igual a la actividad de 1 mg de retinol (1 mg de retinol es igual a 3,33 unidades internacionales [UI]).

Alimentos con alto contenido de vitamina A:

Adultos, cantidad diaria recomendada = 700-900 EAR/día, dependiendo del sexo.

Dosis diaria recomendada de vitamina C (National Institutes of Health, 2017):

Alimentos con alto contenido de vitamina C:

Dosis recomendada de vitamina E (National Institutes of Health, 2017):

Alimentos con alto contenido de vitamina E:

Se pueden encontrar diversos estudios científicos sobre la toxicidad provocada por una ingesta elevada de las vitaminas anteriormente descritas. Dosis excesivas de vitamina A (de más de 100 veces la cantidad necesaria) de forma persistente superan la capacidad del hígado de almacenar dicha vitamina y pueden producir intoxicación. Además, esto puede conllevar cambios en el color de la piel y producir exfoliación. Por otra parte, la vitamina C es uno de los suplementos utilizados con más frecuencia en EE.UU. Los efectos adversos de dosis elevadas de esta vitamina son trastornos digestivos y diarreas. Además, puede aumentar el riesgo de formar cálculos renales de oxalato. Referente a la vitamina E, aunque ingestas elevadas de vitamina E parecen ser bien toleradas por el organismo, dosis elevadas puede reducir la capacidad del cuerpo de utilizar otras vitaminas liposolubles. Asimismo, en los últimos años, se han publicado datos contradictorios acerca del aporte complementario de vitamina E en dosis altas y sus efectos adversos, con los que debería estudiarse en profundidad (Gerss J, 2009).

En lo referente a la complementación en la actividad deportiva, no existe evidencia científica consistente de mejoría en el desempeño físico tras una suplementación con antioxidantes.

Nieman et al., realizó un estudio en corredores donde midió la influencia de la suplementación con vitamina C y un placebo en cambios oxidativos e inmunitarios antes y después de una maratón y concluyó que dicha suplementación no puede utilizarse como variable para observar cambios oxidativos y del sistema inmunitario en atletas.

Otro estudio realizado para determinar el efecto de la suplementación de vitamina C sobre la frecuencia, duración y gravedad de las infecciones de las vías respiratorias en nadadores adolescentes, observó que no había efectos considerables para disminuir los resfriados que aparecen con frecuencia en la población estudiada. Por otro lado, los efectos de una suplementación de 400mg de acetato de α-tocoferol (vitamina E) diariamente durante seis semanas comparado con un grupo placebo, observó que las adaptaciones al entrenamiento mejoraron la función fisiológica y el rendimiento físico, pero no fue así en el grupo suplementado con la vitamina.

Como hemos visto, el consumo excesivo de antioxidantes puede provocar efectos pro-oxidantes. Una suplementación excesiva de vitamina E (800 UI/día) durante dos meses en combinación con un entrenamiento prolongado y de intensidad alta incrementa el estrés oxidativo y la reacción inflamatoria durante el ejercicio.

Sujetos no entrenados recibieron suplementación de 1000 mg al día de vitamina C durante un programa de entrenamiento de 8 semanas y se demostró una mejoría muy baja en su capacidad aeróbica.

Investigadores como Yftanti, sugieren que la administración de vitamina C y vitamina E en personas que no tengan una deficiencia vitamínica previa no presentan ningún efecto en las adaptaciones físicas al entrenamiento de resistencia.

Recuerda que todo es cuestión de balance, nunca excederte ya que todo tiene un efecto secundario en nuestro organismo.

Referencias:

Brown JE, Khodr H, Hider RC, Rice-Evans CA. Structural dependence of flavonoids interactions with Cu2+ ions: implications for their antioxidant properties. Biochem J 1998;330:1173-8.

Omenn, G. S., Goodman, G., Thornquist, M., Barnhart, S., Balmes, J., Cherniack, M., … & Meyskens Jr, F. (1996). Chemoprevention of lung cancer: the beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial (CARET) in high-risk smokers and asbestos-exposed workers. IARC scientific publications, (136), 67.

Sahu SC, Gray GC. Pro-oxidant activity of flavonoids: effects on glutathione and glutathione-S transferase in isolated rat liver nuclei. Cancer Lett 1996;104:193-6

Sahu SC, Gray GC. Lipid peroxidation and DNA damage induced by morin and naringenin in isolated rat liver nuclei. Food Chem Toxicol 1997;35:4436-47.

Yoshinoa M, Haneda M, Naruseb M, Htay H.H, Iwata S, Tsubouchi R, Murakami K. Prooxidant action of gallic acid compounds: copper-dependent strand breaks and the formation of 8-hydroxy-2′-deoxyguanosine in DNA. Toxicology in Vitro 2002; 16: 705-709.

Gerss J, Kopcke W: The questionable association of vitamin E supplementation and mortality—inconsistent results of different meta-analytic approaches, Cell Mol Biol 55:1111S, 2009.

L.K. Mahan, S Escott-Stump, JL Raymond. Krause dietoterapia. 13ª edición. Ed. Elsevier España; 2012.

Gomez-Cabrera MC, et al. Oral administration of vitamin c decreases muscle mitochondriak biogénesis and hampers training-induced adaptations in endurance performance. Am J Clin Nutr. 2008 Jan; 87 (1):142-9.

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Yfanti C, et al. Antioxidant supplementation does not alter endurance-training adaptation. Med Sci Sports Exerc. 2010;42(7):1388-95

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Sobre las autoras:

Saioa Gómez Zorita (@saioasgz) es doctora en farmacia, Andrea Mosqueda Solís (@andreamoss87) es doctora en nutrigenómica y nutrición personalizada y Jenifer Trepiana es doctora en biología molecular y biomedicina. Trabajan en el grupo de fisiopatología de la obesidad y nutrición (CIBERobn) del Instituto de Salud Carlos III y en el Departamento de Farmacia y Ciencias de los Alimentos de la Facultad de Farmacia de la UPV/EHU.