Cuando en 2004 un equipo internacional en el que participaban investigadores de la UPV/EHU encontró que una mutación del gen PARK8, que codifica la enzima LRRK2, y que tiene una especial prevalencia en la población de Guipúzcoa, estaba relacionada con la enfermedad de Parkinson, fue uno de los primeros casos en los que se encontraba una base genética para dicha enfermedad. Como a los descubridores corresponde nombrar a su descubrimiento, la enzima LRRK2 pasó a llamarse “dardarina”, del euskera dardara, temblor, el síntoma más evidente de la enfermedad. A la mutación, oficialmente R1441G, se le llama la mutación vasca.

Ahora, el médico Javier Ruiz, dirigido por José Félix Martí Massó y Adolfo López de Muniáin, miembros del equipo descubridor en 2004, ha presentado la tesis «Enfermedad de Parkinson por mutación vasca de la Dardarina (LRRK2): estudio epidemiológico, clínico y genético» en la que ha realizado un análisis de dicha mutación que incluye el estudio de su prevalencia, el cálculo de su penetrancia genética, la descripción de su fenotipo clínico, su curso evolutivo, y el estudio neuropatológico de un paciente portador de esta mutación. Los resultados se han publicado en las prestigiosas revistas Neurogenetics, Movement Disorders y PloSOne.

En realidad, no fue sencillo relacionar el Parkinson con ciertos genes «Al principio se hicieron descripciones puntuales que ponen en la pista de que la idea que había antes de que el Parkinson era algo esporádico no es cierta» dice Ruiz, el autor del estudio. Cuando hace una década se empieza a hablar de que hay formas familiares, no eran estos genes. Eran unos genes que justificaban un tipo de Parkinson un poco diferente, que se distanciaba un poco del clásico Parkinson que todo el mundo veíamos.»

El gen estudiado por el equipo de Ruiz y que codifica la proteína que llamaron dardarina, sin embargo, sí da explicación a un tipo de Parkinson que es el común. De todas formas, ese gen no es el único relacionado con la enfermedad. «Ahora mismo se siguen descubriendo genes» explica Ruiz. «Hay una lista de unos 15 ó 16 genes implicados en las formas monogénicas del Parkinson, es decir, formas de la enfermedad que se pueden asociar a una mutación concreta. Este gen es el más importante desde el punto de vista de frecuencia, es el más observado en la población mundial.»

Sin embargo, no se sabe exactamente qué hace la dardarina, es decir, la proteína que codifica el gen estudiado. Una de las líneas de investigación está buscando la función de la dardarina desde el punto de vista de la muerte neuronal, puesto que está relacionada con este proceso en algunas estructuras concretas del cerebro, pero todavía no se sabe exactamente cuál es su papel. «Se sabe que diferentes mutaciones del gen hacen que la proteína haga diferentes cosas, pero no es del todo conocido qué hace en concreto la llamada mutación vasca. Hay otra mutación más prevalente a nivel mundial, la G2019S, que es más conocida. Tiene un actividad más enzimática; es una quinasa, es decir, una proteína que transfiere grupos fosfatos de una molécula a otra» dice Ruiz.

En su tesis Ruiz ha estudiado cuatro familias de Guipúzcoa que tienen la mutación R1441G, y lo ha hecho desde varios frentes. «Bueno, yo tengo familias con Parkinson y quiero saber por qué. Yo hago investigación pero soy clínico, y estoy todos los días en contacto con los pacientes y las preguntas que recibo luego las traslado a la investigación» dice.

La primera pregunta, dice Ruiz, es saber qué significa tener la mutación. Es el estudio de la penetrancia que ha realizado en su tesis; «tener la mutación significa que a los 80 años tienes el 83% de probabilidad de tener Parkinson» explica.

Otra cuestión es si la mutación es casual o es frecuente en el País Vasco. Además, Ruiz ha estudiado si la mutación aparece sólo en los pacientes o si es común en la población general. Por ello, tomó muestras de gente de Azpeitia y Azkoitia, que es donde más casos de pacientes hay, y encontró que un 1,8% de la población general la tienen.

Además se investigó si el Parkinson asociado a esta mutación, la R1441G, es similar al asociado a la G2019S. «Está muy de moda en la investigación del Parkinson estudiar los síntomas no-motores» dice Ruiz. El resultado del estudio indica que dichos síntomas están menos presentes en el caso de la mutación vasca.

«¿Yo con esto qué puedo aportar a la ciencia y a mis pacientes? Pues quizá un diagnóstico precoz y tener una población diana que sea la primera que se pueda beneficiar de un futuro tratamiento neuroprotector que hay que decir que no existe todavía» dice Ruiz. Por ello, otra parte de la investigación se ha centrado en la búsqueda de biomarcadores para personas portadoras de la mutación que indiquen quién tiene más riesgo de contraer la enfermedad. El estudio propone la disfunción olfatoria, y la disfunción simpática medida por la gammagrafía cardiaca como marcadores a estudiar.

Además de los resultados obtenidos, la tesis también señala las líneas por las que debe continuar la investigación. «Estás en deuda con la población; los familiares de los pacientes, de forma altruista, han donado su sangre para que podamos hacer este estudio» explica Ruiz. «A ellos tendremos que darles respuestas.»

Javier Ruiz Martínez es neurólogo de la Unidad de Parkinson y otros Trastornos del Movimiento del Servicio de Neurología del Hospital Universitario de Donostia-San Sebastián y del área de Neurociencias del Instituto de Investigación Biodonostia. Ha realizado la tesis doctoral en la UPV/EHU dirigida por los doctores José Félix Martí Massó y Adolfo López de Muniáin.

Edición realizada por César Tomé López a partir de materiales suministrados por UPV/EHU Komunikazioa