Sergio Laínez

Una inesperada polémica se ha ido gestando recientemente en España entre el gobierno y la plataforma de afectados por la Hepatitis C (PlafHC) en relación a los obstáculos que el primero pone para la prescripción del tratamiento para la hepatitis C, Sovaldi aprobado el pasado octubre. La razón es sencilla: el excesivo precio del tratamiento hace prácticamente imposible que el gobierno pueda financiar a la mayor parte de la población afectada por la hepatitis C.

La organización mundial de la salud (OMS) define la hepatitis C como una enfermedad del hígado causada por el virus de la hepatitis C (VHC) cuya patología puede ser tanto aguda como crónica. El VHC también está presente en la sangre de la persona infectada siendo por ello que su trasmisión se puede producir por contacto sanguíneo. Las complicaciones a largo plazo asociadas incluyen el deterioro del tejido hepático (cirrosis), fallo hepático o cáncer de hígado cuyas consecuencias pueden ser fatales.

La prevalencia de la hepititis C se encuentra entre el 1.6 y 2.6% (entre 480 000 y 760 000 personas afectadas) [ref. 1]. Curiosamente, gran parte de la población afectada no es consciente de ello, ya que los síntomas pueden pasar desapercibidos. Además, entre el 15 y el 45% de los portadores se curan en un periodo de seis meses sin ayuda de medicación, mientras que el resto de personas requieren tratamiento. Si la persona infectada no recibe la medicación adecuada, el sistema sanitario debe incurrir en un fuerte gasto puesto que si el paciente termina siendo crónico requerirá medicación, visitar frecuentemente al médico y suele acabar hospitalizado. Un reciente estudio llevado a cabo en EEUU con 53796 pacientes de hepatitis C publicado en la revista Hepatology calcula que el gasto sanitario en pacientes con daño hepático terminal ronda los 60 000 $ por año [ref. 2].

Antes de que el antiviral sofosbuvir (comercializado bajo el nombre de Sovaldi) fuera aprobado por la agencia americana del medicamento en 2013 (FDA, por sus siglas en inglés), el tratamiento más utilizado consistía en una combinación de interferón pegilado alfa y la molécula ribavirina. El interferón son pequeñas proteínas producidas por nuestro sistema inmunitario cuya función consiste en proteger al organismo frente a patógenos, incluyendo virus (impidiendo su proliferación). El interferón pegilado alfa es una molécula sintética diseñada para emular la acción del interferón sintetizado por el propio organismo con la peculiaridad de que permanece en el organismo de manera prolongada, permitiendo mayor tasa de respuesta. La ribavirina es un nucleósido sintético con actividad antiviral sintetizado por primera vez en 1970 [ref. 3]. Es un inhibidor de amplio espectro capaz de bloquear la replicación de una amplia gama de virus de ARN y ADN, aunque su mecanismo de acción es conocido en detalle [ref. 4]. Tres mecanismos para explicar su acción sobre el virus han sido propuestos: (1) El bloqueo de la actividad de la polimerasa vía competición con su substrato fisiológico. (2) Podría representar un substrato alternativo que provocara una terminación prematura de la replicación del virus. (3) Finalmente, ribavarina podría ser un substrato alternativo que no produzca la parada prematura de la replicación [ref. 5].

El problema derivado del uso de esta terapia es que su tasa de curación es varía en función del genotipo del VHC presente en el paciente. Dependiendo de la composición genética del virus, podemos distinguir 6 genotipos (denominados G1-G6). La tasa de curación para G2 y G3 se situaría entorno al 75-90%, mientras que para G1 y G4 la tasa disminuye hasta un inaceptable 45-52%. Inaceptable debido a la prolongada duración del tratamiento (24-48 semanas, dependiendo del genotipo) y la naturaleza de los efectos adversos derivados, que incluyen vómitos, pérdida de apetito o depresión (entre otros). No es de extrañar que la tasa de abandono de este tratamiento fuera cercana al 27%.

Sovaldi es el resultado del avance científico acumulado durante los últimos años en relación a la biología molecular del VHC. El virus está formado por cuatro proteínas cuya función es estructural (forman parte de la cápsula del virus) y seis proteínas no estructurales esenciales para la proliferación del virus. De entre éstas últimas, la RNA polimerasa RNA-dependiente NS5B es la diana de Sovaldi. La molécula pertenece a la familia de inhibidores de polimerasa análogos de nucleótido diseñado para pasar por un nucleótido natural, pero que una vez incorporado al genoma del virus produce la terminación temprana de la replicación del mismo. Estudios clínicos han demostrado que el medicamento es bien tolerado y muestra un bajo perfil de toxicidad, junto a una elevada tasa de curación frente a la mayor parte de genotipos (aunque esta tasa es menor en pacientes con G3). La respuesta viral sostenida (RVS) es muy elevada, lo que implica que el virus es indetectable en sangre tras 12 semanas posteriores a la finalización del tratamiento. Los mejores resultados de Sovaldi se obtienen en combinación con ribavirina tras un tratamiento de 12 semanas.

Telaprevir y Boceprevir constituyen otro tipo de medicamentos aprobados por la FDA en 2011 cuya diana terapéutica son en este caso las proteasas NS2-3 y NS3-4A, cuya función es también esencial dentro del ciclo vital del virus. Estos fármacos explotan la particularidad de que la molécula de RNA del virus es traducida como un único precursor polipeptídico que posteriormente es procesado por las proteasas del VHC para generar 10 proteínas. Si evitamos el procesamiento de dicho precursor, el virus no podrá completar su ciclo vital. Estos fármacos funcionan bien con pacientes infectados con G1, pero sus efectos secundarios son más severos que los descritos usando Sovaldi.

Existe un tratamiento todavía más novedoso que Sovaldi aprobado el pasado octubre por la FDA consistente en un cóctel de sofosbuvir y ledipasvir con tasas de curación excelente en pacientes con G1. Su nombre comercial es Harvoni y aunque el tratamiento recomendado es en su mayoría de 12 semanas, éste se puede reducir a las 8 semanas en el caso de que el paciente cumpla ciertos requisitos respecto a la carga de virus y no sufra cirrosis. Ledipasvir inhibe la proteína NS5A, importante para la replicación del virus y la formación de la cápsida del virus. Un 94% de los pacientes (incluyendo los cirróticos) alcanzaron una elevada RVS, mostrando fatiga y dolor de cabeza como efectos adversos predominantes. Tanto Sovaldi como Harvoni han gozado del estatus de “terapia revolucionaria” concedido por la FDA a aquellos fármacos que potencialmente representan un gran avance en el tratamiento de ciertas enfermedades para los que existe un vacío terapéutico, o para los que los existentes muestran bajas tasas de curación y/o llevan asociados severos efectos adversos.

Aunque la efectividad de los nuevos fármacos es indiscutible e implica que nos dirigimos hacia una nueva etapa en la que el desarrollo de nuevos medicamentos es la consecuencia de un conocimiento más detallado de las bases moleculares que producen enfermedades, la realidad es que en ocasiones (como ésta) son el sujeto de un agrio debate principalmente debido al precio de los tratamientos.

La compañía que posee las patentes y comercializa ambos medicamentos (junto con otros muchos para diferentes indicaciones) se llama Gilead y ha sido acusada de aplicar precios abusivos que dificultan (y en ocasiones, imposibilita) el acceso de gran parte de la población a los mismos. La cuestión es compleja debido a que para disponer de la molécula sofosbuvir, Gilead tuvo que comprar años atrás a otra empresa biotecnológica llamada Pharmasset, inmersa por aquel entonces en el desarrollo de una nueva generación de análogos de nucleótidos capaces de combatir la hepatitis C de forma más efectiva. Tras años de I+D, Pharmasset se encontraba en la última fase de desarrollo de la molécula PSI-7977 que posteriormente sería conocida como sofosbuvir. Hacia finales de 2011 y debido a la aprobación de nuevas terapias adjudicadas a Vertex Pharmaceuticals y Merck (basadas en cócteles con interferón), Gilead decidió comprar Pharmasset por 11000 millones de dólares en efectivo, lo que suponía un tercio de su valor por aquel entonces. Además, la deuda de Pharmasset ascendía a 324 millones de dólares. Gilead completó posteriormente varios ensayos clínicos fase III reclutando miles de pacientes (FISSION, NEUTRINO o POSITRÓN entre otros) antes de conseguir la aprobación de la FDA. Dado que la cantidad de recursos financieros que tuvieron que destinarse a la aprobación del fármaco fue extraordinaria, tiene sentido que la empresa rentabilice su inversión una vez el medicamento ha sido aprobado con el fin de recompensar a los accionistas que arriesgaron sus recursos financieros (tanto fondos de inversión como accionistas particulares). El problema es: está justificado el cobrar hasta 1000 dólares por píldora y día para un tratamiento de 12 semanas? Dado que los gobiernos no tienen un excesivo margen de maniobra para negociar con la compañía (aunque Francia consiguió un precio de 51000 $ el pasado noviembre), el malestar social crece rápidamente porque el ciudadano que padece la enfermedad considera que no se le proporciona el mejor tratamiento disponible en el mercado. Por su parte, los gobiernos se ven desbordados por la cantidad de recursos financieros que deben destinar a obtener el tratamiento.

Por otro lado, Gilead aplica una diferente política en diferentes países. En Egipto por ejemplo, el tratamiento completo se vende por 900 $, mientras que en India el precio es de 300 $. El problema es que esta situación es improbable que se de en España, lo que significa que se debe llegar a algún otro tipo de acuerdo con la compañía. Una fórmula que podría funcionar y que se está negociando actualmente (al menos en China), es la de conceder licencias a compañías que desarrollan medicamentos genéricos a cambio de obtener parte del dinero que recauden con la venta del medicamento.

Otro frente que la compañía tiene abierto en este momento está relacionado con una posible “guerra de precios”, donde el gigante de la salud Express Scripts, que da cobertura sanitaria a multitud de empresas aseguradoras (entre otras) y con gran presencia en EEUU ha anunciado que descarta Sovaldi como fármaco para enfermos de hepatitis C debido a su elevado precio. Por el contrario, ha llegado a un acuerdo con la empresa Abbvie, cuyo fármaco Viekira Pak requiere la ingesta de varias píldoras al día y es particularmente eficaz en pacientes G1 (el mayoritario en EEUU), con tasas de RVS similares. El valor de Gilead cayó un 14% en dos días, lo que significa unas pérdidas de 20000 millones de dólares. La semana pasada Gilead acaba de anunciar que va a rebajar el precio de Sovaldi hasta un 46% (en Alemania, de momento) debido a la fuerte competencia, lo cual continúa siendo un precio abusivo pero da esperanza a aquellos que sufren la enfermedad atónitos ante lo que está ocurriendo. Esperemos que esta polémica acabe con un final feliz para los pacientes de hepatitis C, que al fin y al cabo son los que importan.

Referencias:

(1) Bruguera M, Forns X: [Hepatitis C in Spain]. Med Clin (Barc) 2006; 127: 113-117.

(2) Gordon SC, Pockros PJ, Terrault NA et al: Impact of disease severity on healthcare costs in patients with chronic hepatitis C (CHC) virus infection. Hepatology 2012; 56: 1651-1660.

(3) Witkowski JT, Robins RK, Sidwell RW, Simon LN: Design, synthesis, and broad spectrum antiviral activity of 1- -D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide and related nucleosides. J Med Chem 1972; 15: 1150-1154.

(4) Sidwell RW, Huffman JH, Khare GP, Allen LB, Witkowski JT, Robins RK: Broad-spectrum antiviral activity of Virazole: 1-beta-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide. Science 1972; 177: 705-706.

(5) Parker WB: Metabolism and antiviral activity of ribavirin. Virus Res 2005; 107: 165-171.

Sobre el autor: Sergio Laínez (@LainezSergio) es research associate en el King’s College de Londres donde investiga las bases moleculares y celulares del solor neuropático.