Breve historia del trastorno bipolar (II): neurobiología y tratamiento

Naukas

El trastorno bipolar es una enfermedad bastante dura para las personas que lo sufren y sus familiares, cuya característica definitoria es la alternancia entre estados de ánimo antagónicos y extremos. Los pacientes fluctúan entre periodos de depresión y de manía: mientras que durante los primeros se produce un estado de ánimo muy negativo, incluyendo sensación de nulidad, falta de energía, y pérdida de interés por cualquier actividad, durante los segundos la energía se incrementa hasta tal punto que los pacientes pueden pasar días enteros o incluso semanas sin dormir, hablan sin parar pueden llegar a padecer delirios de grandeza, pensamientos religiosos exacerbados, e incluso sensación de ser un dios. Durante el estado maníaco, las personas con trastorno bipolar pueden sentirse agredidas por los demás y reaccionar de forma violenta. Sin duda lo más peligroso es que el riesgo de que los pacientes atenten contra su propia vida es muy alto en ambos estados.

Las causas del trastorno bipolar no se conocen bien, pero estudios en familias confirman que es altamente heredable. Se ha rastreado el genoma en busca de genes candidatos y sus variantes, de pequeñas mutaciones tal vez puntuales (incluso de un único nucleótido, las “letras” que componen el ADN, entre millones) que pudiesen contribuir al desarrollo del trastorno bipolar. Y se ha encontrado que los genes candidatos muchas veces se hallan superpuestos con otras enfermedades como la esquizofrenia o la depresión. Es más, poseer una variante específica de un gen que confiera esta susceptibilidad no significa que necesariamente se vaya a desarrollar una enfermedad. En el caso del trastorno bipolar, como en el de otras muchas enfermedades, factores externos, como el padecimiento de estrés crónico o traumas de diversa índole pueden ser factores desencadenantes.

Sin una causa concreta, el primer problema al que se enfrentan los médicos es el diagnóstico. La clasificación de las enfermedades mentales se ha establecido bajo criterios fenomenológicos, es decir, los pacientes se evalúan según los síntomas que presentan. Esto dificulta distinguir el trastorno bipolar de otras enfermedades con las que comparte algunos síntomas. Así, este trastorno, que algunos estudios colocan entre las 10 enfermedades mentales más debilitantes, es frecuentemente mal diagnosticado: se estima que sólo el 20% de los pacientes es diagnosticado con trastorno bipolar durante su primer episodio depresivo, alrededor del 60% recibe el diagnóstico de depresión y hasta el 4% de esquizofrenia.

Así pues, algunas iniciativas recomiendan la reclasificación de los trastornos mentales con una base neurocientífica y no puramente fenomenológica, argumentando que esta reclasificación ayudaría tanto al diagnóstico como al tratamiento. Para ello, es imprescindible investigar qué está sucediendo en el cerebro de los pacientes.

Los circuitos neurales que controlan las emociones están afectados en el trastorno bipolar

Dado que el trastorno bipolar ocasiona problemas emocionales y afectivos, es de esperar que los núcleos cerebrales que controlan las emociones se encuentren afectados en los pacientes. Largos años de estudios tanto en animales como en humanos nos han llevado a conocer bastante bien cuáles son esos núcleos.

Figura 1. Arriba, esquema en “flechanatomía” de los distintos núcleos cerebrales que participan en la expresión y el control de los comportamientos emocionales. Nótese que la realidad no es tan sencilla: por ejemplo, la amígdala no sólo participa en el miedo, sino que también es imprescindible para “etiquetar” el valor emocional positivo de estímulos como la comida o el olor de los congéneres, mientras que el estriado ventral no sólo participa en el procesado de las recompensas, sino también de estímulos negativos. Abajo, algunas de las áreas emocionales y cognitivas en sus posiciones aproximadas sobre el mapa original de Brodmann (fuente del dibujo de Brodmann).
Arriba, esquema en “flechanatomía” de los distintos núcleos cerebrales que participan en la expresión y el control de los comportamientos emocionales. Nótese que la realidad no es tan sencilla: por ejemplo, la amígdala no sólo participa en el miedo, sino que también es imprescindible para “etiquetar” el valor emocional positivo de estímulos como la comida o el olor de los congéneres, mientras que el estriado ventral no sólo participa en el procesado de las recompensas, sino también de estímulos negativos. Abajo, algunas de las áreas emocionales y cognitivas en sus posiciones aproximadas sobre el mapa original de Brodmann (fuente del dibujo de Brodmann).

Simplificando una realidad muy compleja, podríamos decir que las áreas más antiguas evolutivamente, la amígdala y el estriado ventral, generan la expresión de los comportamientos emocionales, como el miedo o la atracción. Por su parte, la amígdala y el estriado ventral se encuentran sometidos a la estrecha vigilancia de las áreas prefrontales, que han crecido desorbitadamente en los primates, y que se encargan por tanto de regular la expresión de las emociones.

En concreto, existen redes neurales paralelas y parcialmente superpuestas que participan en el procesado de la información emocional: la primera se inicia en la corteza prefrontal ventromedial (área medial y orbitofrontal en el esquema), y modula los estímulos emocionales internos (esas sensaciones tan conocidas: incrementos en la frecuencia cardiaca, sudores fríos, respiración acelerada), mientras que la segunda se inicia en la corteza prefrontal ventrolateral y modula las claves emocionales externas (es decir, lo que percibimos del exterior: ese vecino molesto con el que hemos tenido una bronca por una tontería, ese nuevo amigo por el que estamos desarrollando nuevos e impredecibles sentimientos). Por otro lado, regiones dorsales de la corteza prefrontal controlan el componente cognitivo de la regulación emocional: se activan, por ejemplo, cuando intentamos desviar nuestra atención de los acontecimientos negativos, o cuando intentamos razonar que no han sido tan malos. Finalmente, la corteza cingulada se encuentra en la intersección entre las funciones dorsales (cognitivas) y ventrales (emocionales). Desde luego, tanto este párrafo como el esquema constituyen una enorme simplificación de lo que está ocurriendo en nuestro cerebro.

Para investigar la hipótesis de que algunas de estas áreas deben encontrarse alteradas en los pacientes con trastorno bipolar, las herramientas más potentes de las que disponemos actualmente son las técnicas de neuroimagen, que permiten observar no sólo la estructura cerebral (algo que en el pasado sólo podía observarse en cerebros postmortem) sino también cómo se activan las diferentes regiones cerebrales mientras los pacientes realizan diversas tareas.

Dicho esto, una revisión de la bibliografía sobre estudios de neuroimagen con personas que sufren trastorno bipolar arroja resultados en muchos casos contradictorios, incluyendo tanto incrementos y reducciones en el tamaño en casi todas las áreas que hemos nombrado ¿Cómo podemos entonces interpretar estos datos? Los estudios en neuroimagen tienen limitaciones: en primer lugar, no evalúan la activación absoluta de las diferentes zonas, sino su activación relativa a otras estructuras. Y en segundo lugar, interpretar en conjunto los hallazgos de los cientos de estudios distintos es muy complicado: muchos factores distintos influyen en los resultados de los estudios, desde la edad de los pacientes, el estado de ánimo de cada paciente (si se encuentran en fase depresiva o maníaca), la medicación actual y el histórico de su tratamiento, etc.

Con todo, sí parece existir un resultado que se replica de manera consistente en los distintos estudios: un menor acoplamiento de la actividad entre la corteza prefrontal (específicamente en su parte orbitofrontal) y la amígdala, que se refleja en una disminución de la sustancia blanca que conecta ambas estructuras (la sustancia blanca es la porción por la que discurren los axones, o “cables” de las neuronas, por oposición a la sustancia gris en la que se encuentran sus cuerpos o somas). Es decir, la comunicación entre la amígdala, generadora de las emociones, y la corteza prefrontal, que debe controlarlas, se halla alterada. Este hallazgo es muy importante y permite elaborar las hipótesis más aceptadas hoy en día sobre lo que está ocurriendo en el cerebro de los pacientes con trastorno bipolar, y que se refleja en la sintomatología: si una de las estructuras generadoras de emociones, la amígdala, carece de una comunicación estable con el “interruptor” que la controla, es decir, la corteza prefrontal, la consecuencia puede ser que las emociones de desboquen.

Tratamiento del trastorno bipolar

De nuevo, sin una causa concreta a la que atacar, el tratamiento del trastorno bipolar es particularmente complicado y se basa en aliviar los síntomas emocionales. Pero vemos enseguida lo complicado que esto puede ser: tratar a los pacientes con antidepresivos puede generar un brote de los síntomas maníacos, tratar los síntomas maníacos puede hundir a los pacientes en la depresión. En este contexto, se necesitan fármacos que estabilicen estabilizadores el estado de ánimo de los pacientes, algo que consiguen dos fármacos sorprendentes: el antiepiléptico valproato y las sales de litio.

Las sales de litio son el único fármaco específico para el tratamiento del trastorno bipolar que se ha introducido en los últimos 60 años. En 1949, un artículo aparecido en la revista Médica de Australia, firmado por John F.J. Cade, reportaba los casos de diez pacientes aquejados de manía cuyos síntomas habían mejorado gracias a la administración casi por serendipia de dichas sales, que se utilizaban en el tratamiento de la gota. Aún a día de hoy, no se ha encontrado otro fármaco más potente en la prevención del suicidio. Curiosamente, este tratamiento ya podría haber sido vislumbrado por Sorano de Éfeso en el siglo II, que recomendaba a sus pacientes tomar aguas alcalinas, ricas en sales de litio.

Extracto del artículo original de Cade.
Extracto del artículo original de Cade.

No obstante, el mecanismo de acción de las sales de litio sigue siendo un misterio. Si repasamos la tabla periódica veremos que el litio se coloca en la columna de los metales alcalinos justo por encima del sodio. El sodio es un elemento imprescindible en nuestro organismo, y participa en la generación de los potenciales de membrana de las células, y por lo tanto en la generación del impulso eléctrico nervioso. Es posible que el litio participe en la alteración de la excitabilidad en las sinapsis, pero otros estudios lo relacionan también con la regulación de ciertas enzimas y factores neurtróficos (factores que ayudan al crecimiento y la estabilidad neuronal). Estos efectos, de los que como decimos se desconoce el mecanismo exacto, es posible que ayuden a normalizar la comunicación entre la corteza prefrontal y la amígdala para devolver las emociones a su cauce. Por otro lado, el valproato, que como decimos es un antiepiléptico efectivo, parece ayudar a reducir la excitabilidad neuronal, o dicho de manera llana, a calmar los ánimos neuronales.

Además de los estabilizadores del ánimo, es posible que sea necesario administrar fármacos serotonérgicos durante las fases más duras de la enfermedad. Como vemos en el esquema, las neuronas del núcleo del rafe envían serotonina al lóbulo prefrontal, donde este neurotransmisor ejerce funciones reguladoras. Pues bien, se ha observado que los niveles de serotonina y sus metabolitos más bajos de lo normal en muestras de pacientes que cometieron suicidio. Además, sabemos que bajos niveles de serotonina corresponden a altos niveles de agresividad, que se pueden reflejar tanto en las reacciones violentas de los pacientes para con otras personas como contra sí mismos. (Para saber más acerca de la serotonina, y qué relación tiene con el queso, ver aquí)

Es posible que tras leer los párrafos anteriores se hayan quedado con la impresión de que existen todavía más sombras que luces en nuestro conocimiento sobre el trastorno bipolar. Desgraciadamente, esto es cierto para casi todas las enfermedades mentales y neurológicas. Necesitamos encontrar causas definidas1, marcadores biológicos específicos, establecer un diagnóstico diferencial exacto. Necesitamos seguir investigando qué áreas cerebrales se encuentran alteradas, para mapear los neurotransmisores y sus receptores y poder desarrollar fármacos específicos. La medicina clínica y la investigación biomédica básica deben ir de la mano, porque sin la segunda es muy probable que la primera no pueda avanzar.

No obstante, un buen seguimiento de los pacientes y el cumplimiento de los tratamientos hace que la calidad de vida de los pacientes haya mejorado considerablemente desde los tiempos de Virginia Woolf. Como hemos dicho, los fármacos funcionan sobre todo en la prevención del suicidio, un enorme avance. Y al menos ahora somos conscientes de que la enfermedad mental es una enfermedad real, que podría afectar a cualquiera de nosotros, una enfermedad cuyo estigma desaparecerá por completo el día en que comprendamos sus causas y desarrollemos un tratamiento específico contra ella.

La próxima vez que se miren al espejo, observen su frente. Como decíamos al principio, la corteza prefrontal es desorbitada en los primates, y mucho más en los primates humanos. Además de regular las emociones, se cree que es clave para coordinar comportamientos que evaluamos como típicamente humanos: la toma de decisiones, la planificación del futuro, nuestro complejo comportamiento social. Al mismo tiempo, las alteraciones prefrontales son la característica definitoria de las enfermedades mentales: las fobias, el trastorno por estrés postraumático, el trastorno de pánico, la esquizofrenia…todas ellos se relacionan con anomalías en la corteza prefrontal. Tal vez nos atreviéramos a decir, como cuando en la entrada anterior comentamos que la melancolía es el precio a pagar por la sabiduría, que la enfermedad mental es el precio a pagar por lo que consideramos nuestra humanidad.

Este post ha sido realizado por Carmen Agustín (@Carmenagustin) y es una colaboración de Naukas con la Cátedra de Cultura Científica de la UPV/EHU.

Referencias

  • Mahon K, Burdick KE, Szeszko PR. A role for white matter abnormalities in the pathophysiology of bipolar disorder. Neurosci Biobehav Rev. 2010 Mar;34(4):533-54.
  • Schloesser RJ, Martinowich K, Manji HK. Mood-stabilizing drugs: mechanisms of action. Trends Neurosci. 2012 Jan;35(1):36-46.
  • Strakowski SM, Adler CM, Almeida J, Altshuler LL, Blumberg HP, Chang KD, DelBello MP, Frangou S, McIntosh A, Phillips ML, Sussman JE, Townsend JD. The functional neuroanatomy of bipolar disorder: a consensus model. Bipolar Disord. 2012 Jun;14(4):313-25.

Notas

  1. Un caso extraordinario en el que sí se conocen las causas de los síntomas bipolares es la enfermedad de Cushing. En esta enfermedad, un tumor generalmente benigno en una glándula endocrina de la base del cerebro estimula la producción en exceso de cortisol, una hormona del estrés, por parte de las glándulas adrenales. El estrés continuo al que se encuentran sujetos los pacientes puede generar períodos de manía indistinguibles a los de los pacientes con trastorno bipolar.

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