Por primera vez, los investigadores han descrito cómo un receptor olfativo humano captura una molécula de olor en el aire, el hecho químico fundamental que activa nuestro sentido del olfato.

Un artículo de Wynne Parry. Historia original reimpresa con permiso de Quanta Magazine, una publicación editorialmente independiente respaldada por la Fundación Simons.

Ya evoque rosas o vainilla, cigarrillos o gasolina, cada aroma comienza con moléculas de olor que flotan libremente y se adhieren a los receptores de la nariz. Una multitud de uniones de este tipo produce la percepción de los olores que amamos, odiamos o toleramos. De ahí que los investigadores quieran saber al detalle cómo los sensores del olor detectan y responden a las moléculas de olor. Sin embargo, los receptores del olfato humanos se han resistido a los intentos de comprender cómo funcionan en detalle, hasta ahora.

En un artículo reciente publicado en Nature, un equipo de investigadores ha descrito la escurridiza estructura tridimensional de uno de estos receptores en el acto de agarrar su presa, un compuesto que contribuye al aroma del queso suizo y al olor corporal.

“La gente ha estado desconcertada por la estructura real de los receptores olfativos durante décadas”, comenta Michael Schmuker, quien usa informática química para estudiar el olfato en la Universidad de Hertfordshire en Inglaterra. Schmuker no ha participado en el estudio, que describe como «un verdadero avance».

Él y otros que estudian nuestro sentido del olfato dicen que la estructura publicada representa un paso hacia una mejor comprensión de cómo la nariz y el cerebro extraen conjuntamente de los compuestos químicos en el aire las sensaciones que advierten de comida podrida, evocan recuerdos de la infancia, nos ayudan a encontrar pareja y sirven para otras funciones cruciales

La complejidad de la química que detecta la nariz ha hecho que el olfato sea particularmente difícil de explicar. Los investigadores creen que la nariz humana posee alrededor de 400 tipos de receptores olfativos, que tienen la tarea de detectar una cantidad mucho mayor de «volátiles» odoríferos, moléculas que se vaporizan fácilmente, desde los tres átomos del sulfuro de hidrógeno con olor a huevo podrido, hasta la mucho más grande muscone con olor a almizcle. (Una estimación reciente sitúa el número de posibles compuestos con olor en 40 mil millones o más).

“En mi opinión, una de las cosas más sorprendentes del olfato es nuestra capacidad para detectar y discriminar una gama tan amplia de volátiles”, afirma Hiroaki Matsunami, investigador del olfato en la Universidad de Duke y uno de los autores del nuevo estudio.

Pillado in fraganti

Situados en la superficie de las neuronas de la nariz, los receptores olfativos cambian de forma cuando enganchan moléculas de olor. Esta reconfiguración hace que las neuronas envíen señales a las partes del cerebro que procesan los olores. Los investigadores han buscado durante mucho tiempo ver en detalle cómo se desarrolla la interacción entre el receptor y la molécula de olor.

Un estudio publicado en 2021 les dio una idea de ese proceso en los insectos: un grupo de la Universidad Rockefeller determinó la estructura de un receptor olfativo del pececillo de cobre, así como la base de la capacidad del receptor para reconocer moléculas con química divergente. Sin embargo, ese descubrimiento no les dijo mucho a los investigadores sobre el olfato humano porque los receptores olfativos de los insectos funcionan de manera fundamentalmente diferente a la nuestra.

Los receptores olfativos humanos pertenecen a una enorme familia de proteínas conocidas como receptores acoplados a proteína G (GPCR, por sus siglas en inglés). Situadas dentro de las membranas celulares, estas proteínas contribuyen a una amplia gama de procesos fisiológicos al detectar todo tipo de estímulos, desde la luz hasta las hormonas.

Durante las últimas dos décadas los investigadores han determinado estructuras detalladas para un número cada vez mayor de GPCRs, pero no para los receptores olfativos. Para obtener suficientes receptores para estos estudios, los investigadores deben producirlos en células cultivadas. Sin embargo, los receptores olfativos generalmente se niegan a madurar adecuadamente cuando crecen fuera de las neuronas olfativas, su hábitat natural.

Para superar este problema, Matsunami y Claire de March, que era investigadora asociada en el laboratorio de Matsunami, comenzaron a explorar la posibilidad de alterar genéticamente los receptores olfativos para hacerlos más estables y más fáciles de desarrollar en otras células. Unieron fuerzas con Aashish Manglik, bioquímico de la Universidad de California en San Francisco, y Christian Billesbølle, científico principal en el laboratorio de Manglik.

Aunque este esfuerzo estaba progresando, el equipo decidió darle una oportunidad más a la extracción de un receptor natural. «Probablemente fallará como todos los demás», recuerda haber pensado Manglik. “[Pero] debíamos intentarlo de todos modos”.

Mejoraron sus probabilidades eligiendo un receptor de olor, el OR51E2, que también se encuentra fuera de la nariz: en el intestino, el riñón, la próstata y otros órganos. A través de los meticulosos esfuerzos de Billesbølle, lograron obtener suficiente OR51E2 para estudiarlo. Luego expusieron el receptor a una molécula de olor que sabían que detectaba: el propionato, un ácido graso corto producido durante la fermentación.

Para generar imágenes detalladas del receptor y el propionato unidos, la interacción que desencadena el disparo de una neurona sensorial, utilizaron criomicroscopía electrónica, una técnica de imagen avanzada que captura instantáneas de proteínas que se han congelado rápidamente.

El equipo encontró que dentro de la estructura de las moléculas unidas el OR51E2 había atrapado al propionato dentro de un pequeño bolsillo. Cuando agrandaron el bolsillo, el receptor perdió gran parte de su sensibilidad al propionato y a otra molécula pequeña que normalmente lo activa. El receptor modificado prefirió moléculas de olor más grandes, lo que confirmó que el tamaño y la química del bolsillo de unión sintoniza el receptor para detectar solo un conjunto limitado de moléculas.

El análisis estructural también descubrió un pequeño lazo flexible sobre el receptor, que se bloquea como una tapa sobre el bolsillo una vez que una molécula de olor se acopla dentro de él. El descubrimiento sugiere que este lazo altamente variable puede contribuir a nuestra capacidad para detectar una química diversa, según Manglik.

La lógica subyacente tras el olor

El OR51E2 aún puede tener otros secretos que compartir. Aunque el estudio se ha centrado en el bolsillo que alberga al propionato, el receptor podría poseer otros sitios de unión para otros olores o para señales químicas que podría encontrarse en los tejidos fuera de la nariz, afirman los investigadores.

Además, las imágenes de microscopía muestran solo una estructura estática, pero estos receptores son de hecho dinámicos, explica Nagarajan Vaidehi, químico computacional del Instituto de Investigación Beckman de City of Hope, que también ha colaborado en el estudio. Su grupo usó simulaciones por ordenador para visualizar cómo OR51E2 se mueve probablemente cuando no está congelado.

Para de March, quien se mudó al Centro Nacional de Investigación Científica (CNRS, por sus siglas en francés) de Francia, el mapa de OR51E2 convirtió años de especulación en realidad. Comentó que ha estado estudiando modelos teóricos de receptores de olores a lo largo de su carrera: los nuevos hallazgos han sido «la primera vez que he tenido las respuestas a todo lo que me preguntaba cuando estaba trabajando en estos modelos teóricos», afirmó.

Otros receptores olfativos humanos, especialmente aquellos estrechamente relacionados con OR51E2, probablemente funcionen de manera similar, apunta Matsunami. Él y otros investigadores ven la identificación de la estructura funcional como un paso hacia la comprensión de la lógica subyacente que guía el funcionamiento de nuestro sentido del olfato.

Pero tienen un largo camino por recorrer. Los científicos tienen, en el mejor de los casos, una ligera idea de qué moléculas activan solo alrededor de una cuarta parte de los receptores olfativos humanos.

Aún así, con más estructuras como la de OR51E2, podría ser posible abrir la caja negra biológica del olfato, afirma Joel Mainland, un neurocientífico olfativo del Monell Chemical Senses Center que no ha participado en la nueva investigación. Con más información sobre cómo funciona la codificación neuronal para el olfato, «la esperanza es que ahora podamos hacer modelos fiables sobre qué olores se unirán a determinados receptores», apunta.

Sin embargo, la pregunta de cómo los receptores responden selectivamente a los compuestos químicos en el aire es solo una pieza del rompecabezas mayor del olfato. Para comprender completamente este sentido, los investigadores también deben descubrir cómo el cerebro traduce la información entrante sobre la actividad de un receptor a una percepción, afirma Matt Wachowiak, neurocientífico olfativo de la Universidad de Utah que no ha participado en el estudio.

En el mundo real, casi todo lo que olemos contiene una mezcla de muchas sustancias químicas, en concentraciones variables. “De alguna manera reconocemos ese patrón, generalmente muy rápido y en diferentes situaciones”, explica. “El verdadero desafío es averiguar: ¿Cómo hace eso el cerebro?”

El artículo original, How a Human Smell Receptor Works Is Finally Revealed, se publicó el 1 de mayo de 2023 en Quanta Magazine.

Traducido por César Tomé López