Cómo cambios en 3D del genoma convirtieron a los tiburones en rayas

Quanta Magazine

Los cambios en la estructura 3D de su genoma dieron a las rayas sus distintivas aletas en forma de alas y su planitud de torta.

Un artículo de Viviane Callier. Historia original reimpresa con permiso de Quanta Magazine, una publicación editorialmente independiente respaldada por la Fundación Simons.

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Una raya teñida químicamente revela las características estructurales que contribuyen al diseño corporal inusual de este pez. Fuente: Teresa Zgoda/Science Source

Las criaturas marinas llamadas rayas se deslizan por el fondo del mar, agitando sus aletas pectorales en forma de alas para impulsarse y revolver a las pequeñas criaturas que se esconden en la arena. Su inusual plan corporal aplanado las convierte en una de las familias de peces más extrañas del mar, y parece aún más extraño que hayan evolucionado a partir de carnívoros estilizados parecidos a tiburones que nadaron hace unos 285 millones de años.

Ahora, los investigadores han descubierto cómo las rayas desarrollaron su perfil distintivo: los reordenamientos en la secuencia de ADN de la raya alteraron la estructura 3D de su genoma e interrumpieron las antiguas conexiones entre los genes clave del desarrollo y las secuencias reguladoras que los gobernaban. Esos cambios, a su vez, rediseñaron el plan corporal del animal. Los científicos publicaron sus hallazgos en Nature en abril.

El descubrimiento resuelve el misterio de la transformación evolutiva de las rayas fijándolo en los mecanismos genéticos que dirigen el desarrollo. “El registro fósil te dice que ocurrió este cambio, pero ¿cómo ocurrió realmente?” comenta Chris Amemiya, genetista molecular de la Universidad de California en Merced, que no participó en el nuevo estudio. “Esta es una pregunta clásica de evo-devo [Nota del traductor: nombre informal de la biología evolutiva del desarrollo]”.

Para descubrir los orígenes de la nueva forma del cuerpo de las rayas, hace unos años, el genomicista evolutivo José Luis Gómez-Skarmeta* reunió a un equipo internacional diverso de investigadores en genómica y biólogos del desarrollo evolutivo. Se necesitaba un equipo en parte porque el primer paso sería secuenciar y ensamblar el genoma de una raya, y compilar los genomas de peces cartilaginosos como rayas y tiburones es tremendamente difícil.

“Son realmente difíciles de ensamblar, porque son enormes, a menudo más grandes que el genoma humano”, apunta Mélanie Debiais-Thibaud, genetista del desarrollo evolutivo de la Universidad de Montpellier en Francia, que no participó en el trabajo.

Para su trabajo, el equipo seleccionó la raya pequeña (Leucoraja erinacea), que se captura fácilmente a lo largo de la costa atlántica de América del Norte. También se puede criar en un laboratorio, lo que hizo posible realizar experimentos funcionales y de desarrollo en los animales como parte del proyecto.

Al comparar el genoma de la raya pequeña con los genomas de otros vertebrados, los investigadores determinaron que el genoma de la raya se ha mantenido en general muy similar al de sus ancestros vertebrados a nivel de secuencia. Sin embargo, hubo algunos reordenamientos notables que habrían afectado la plan 3D del genoma. En el ADN de los individuos reordenamientos así pueden causar enfermedades al alterar la regulación genética. El descubrimiento llevó a los investigadores a preguntarse si los reordenamientos en las rayas podrían haber interrumpido de manera similar las instrucciones genéticas originales para su plan corporal.

Rompiendo los límites

Si observas la secuencia de ADN de un cromosoma, los genes que contiene pueden parecer sorprendentemente alejados de las secuencias cortas «potenciadoras» que regulan la actividad de esos genes. Sin embargo, en la práctica, debido a la forma en que el ADN se enrolla, pliega y gira sobre sí mismo en el núcleo de una célula, a menudo no están muy separados en absoluto.

En los vertebrados, los conjuntos de genes funcionalmente relacionados y sus potenciadores se agrupan físicamente en tres dimensiones en unidades denominadas dominios asociados topológicamente o TAD (por sus siglas en inglés). Las regiones límite ayudan a garantizar que los potenciadores solo actúen sobre genes en el mismo TAD.

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Un embrión de raya en su saco vitelino. Las alteraciones en su programa de desarrollo hacen que el borde frontal de sus aletas pectorales se extienda hacia adelante y se fusione con la cabeza. Fuente: Mary Colasanto & Emily Mis, Embryology Course, Marine Biological Laboratory (MBL)

Sin embargo, cuando ocurren reordenamientos importantes del genoma, como los que el equipo estaba viendo en el ADN de la raya, los límites pueden perderse y las posiciones relativas de los genes en los cromosomas pueden cambiar. Como resultado, “algunos potenciadores pueden proporcionar instrucciones al gen equivocado”, explica Darío Lupiáñez, biólogo evolutivo del Centro Max Delbrück en Berlín y uno de los autores principales del estudio.

Parecía posible que los cambios en la arquitectura 3D del genoma de las rayas pudieran haber interrumpido los antiguos bloques de genes que las rayas heredaron de sus ancestros parecidos a tiburones, afectando a la función de los genes. “Estábamos tratando de ver si algunos reordenamientos del genoma en la raya pequeña realmente rompen estos bloques”, explica Ferdinand Marlétaz, genomicista del University College London y coprimer autor del estudio.

Los investigadores identificaron reordenamientos del genoma en la raya pequeña que no estaban presentes en ningún otro vertebrado. Luego concentraron su atención en los cambios que parecían afectar con mayor probabilidad a la integridad de los TAD, según las secuencias del genoma.

El esfuerzo les llevó a un reordenamiento que predijeron que eliminaría el límite de un TAD que regula un sistema de desarrollo llamado vía de polaridad celular planar (PCP). No lo habían anticipado: nada sobre las funciones conocidas de la vía PCP sugería de entrada que regularía el desarrollo de las aletas. Principalmente, establece la forma y la orientación de las células en los embriones.

Un nuevo vecindario genético

Para probar el impacto potencial del cambio en el TAD en el desarrollo de las aletas, Tetsuya Nakamura, biólogo del desarrollo evolutivo de la Universidad de Rutgers, expuso pequeños embriones de rayas a un inhibidor de la vía PCP. El borde anterior (delantero) de sus aletas se vio fuertemente alterado y no creció para unirse con la cabeza como lo haría normalmente. Esto sugería que la interrupción del TAD ancestral había producido las aletas distintivas de la raya al activar los genes PCP en una nueva parte del cuerpo.

“Este reordenamiento del TAD básicamente cambia todo el entorno del gen y trae nuevos potenciadores a las inmediaciones del gen”, explica Lupiáñez.

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Las aletas expandidas y la forma aplanada de la raya le permitieron ocupar un nuevo nicho ambiental, cazando cerca del fondo del mar. Fuente: eff Rotman/Science Source

Pero este no fue el único cambio relevante en el genoma que encontraron los investigadores. También identificaron una mutación en un potenciador que regula la expresión de algunos genes en el grupo hox importante para el desarrollo. Los genes hox especifican el plan corporal general en todos los animales simétricos bilateralmente. Un subconjunto de ellos, el grupo de genes hoxa, generalmente se expresa solo en los bordes posteriores (de atrás) de las aletas en desarrollo y en las extremidades, donde especifica la formación de los dedos.

En la raya pequeña, los genes hoxa estaban activos tanto en la parte posterior como en la anterior de la aleta. Era como si la zona de crecimiento a lo largo de la parte posterior de la aleta se hubiera duplicado a lo largo de la frontal, de modo que el animal creó un nuevo conjunto de estructuras en la parte anterior de la aleta que era simétrica con las estructuras en la parte posterior, explica Debiais-Thibaud.

Nakamura demostró que el potenciador mutado de la raya estaba causando este nuevo patrón de expresión hoxa. Combinó el potenciador de la raya con un gen para una proteína fluorescente y luego insertó esa combinación de genes en embriones de pez cebra. Las aletas pectorales del pez crecieron de manera anormal y apareció fluorescencia a lo largo de los bordes delantero y trasero, lo que demostró que el potenciador de la raya estaba impulsando la expresión hoxa en ambas partes de la aleta. Cuando Nakamura repitió el experimento con un potenciador de tiburón el crecimiento de la aleta no se vio afectado y la fluorescencia se limitó a la parte posterior.

«Así que ahora pensamos que las mutaciones genéticas ocurrieron específicamente en el potenciador de las rayas, y eso puede impulsar la expresión única del gen hox en las aletas de las rayas», explica Nakamura.

Configurado para nuevas formas de vida

En el cuadro de la evolución de las rayas que los investigadores han reconstruido, en algún momento después de que el linaje de las rayas se separara de los tiburones, adquirieron una mutación en un potenciador que hizo que sus genes hoxa se activaran tanto en la parte delantera como en la trasera de sus aletas pectorales. Y dentro de los nuevos tejidos que crecen a lo largo de la parte anterior de la aleta los reordenamientos del genoma hicieron que la vía PCP fuera activada por potenciadores en un TAD diferente, lo que tuvo el efecto adicional de hacer que la aleta se extendiera hacia adelante y se fusionara con la cabeza del animal.

«Al formar la estructura en forma de ala, [las rayas] ahora pueden habitar un nicho ecológico completamente diferente, el fondo del océano», explica Amemiya.

Las rayas de aguijón, las mantas y otras rayas están estrechamente relacionadas con las rayas pequeñas (todas están clasificadas como peces «batoideos»), y su similar forma de torta probablemente se deba a los mismos reordenamientos del genoma. Las rayas, sin embargo, también han modificado sus aletas en forma de alas de manera que básicamente les permiten volar a través del agua. “Las rayas tienen estas ondulaciones de la aleta y permanecen en el fondo, pero las mantarrayas pueden salir a la superficie y tener una forma de locomoción completamente diferente”, explica Amemiya.

Aunque los biólogos del desarrollo evolutivo habían especulado previamente que estos cambios en la arquitectura 3D de un genoma podrían ser posibles, este es probablemente uno de los primeros artículos que los relaciona claramente con cambios bastante grandes en la forma del cuerpo, afirma Marlétaz.

Lupiáñez también cree que los hallazgos tienen una significancia que va mucho más allá de la comprensión de las rayas. “Esta es una forma completamente nueva de pensar sobre la evolución”, afirma. Los reordenamientos estructurales “pueden hacer que un gen se active en un lugar donde no debería estarlo”. Añade: «Esto puede ser un mecanismo de enfermedad, pero también puede servir como motor de la evolución».


El artículo original, How 3D Changes in the Genome Turned Sharks Into Skates, se publicó el 30 de mayo de 2023 en Quanta Magazine.

Traducido por César Tomé López

* Nota del traductor:

José Luis Gómez-Skarmeta, que firma el artículo como investigador principal, falleció en 2020. El enlace en el texto lleva a su obituario en Nature, en inglés. El enlace en esta nota lleva a la entrada en Wikipedia en español.

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