Las células de la placenta tienen un truco inusual para activar defensas inmunes suaves y mantenerlas activas cuando no hay una infección presente. Implica crear e implementar un virus falso.
Un artículo de Annie Melchor. Historia original reimpresa con permiso de Quanta Magazine, una publicación editorialmente independiente respaldada por la Fundación Simons.
Cuando eras niño parecía un plan ingenioso: echarte agua caliente en la cara y entrar tambaleándote en la cocina dejando escapar un gemido que podría hacer llorar a los ángeles. Un toque en tu frente enrojecida convencería a tus padres de que te diagnosticaran fiebre y te dejaran en casa sin ir al colegio.
No importa lo elaboradamente planificada y ejecutada que estuviese, este teatro probablemente no era tan persuasivo como se esperaba. Pero una nueva investigación, publicada este verano en Cell Host & Microbe, sugiere que mucho antes del nacimiento, una táctica similar ayuda a los humanos en desarrollo y a otros mamíferos a ofrecer un espectáculo más convincente.
El estudio mostró cómo la placenta, el órgano embrionario que conecta a la descendencia y a la madre, utiliza un truco molecular para simular una enfermedad. Al fingir que está bajo un ataque viral, mantiene el sistema inmunológico funcionando a un ritmo suave y constante para proteger al feto que encierra de los virus que escapan de las defensas inmunitarias de la madre.
El descubrimiento sugiere que, antes de que exista una infección, algunas células podrían activar una respuesta inmune sutil que puede proporcionar una protección moderada en tejidos delicados.
La idea de que las células activen las defensas inmunitarias de forma preventiva «viola en gran medida una de las ideas que tienen los inmunólogos», comenta Jonathan Kagan, inmunobiólogo del Boston Children’s Hospital y de la Facultad de Medicina de Harvard, que no ha participado en el nuevo estudio.
Debido a que las armas inmunes antivirales pueden destruir tejidos, las células normalmente las activan solo cuando hay una amenaza activa como una infección, explica Kagan. Luego, una vez que la infección desaparece, esas armas se desactivan lo más rápido posible.
Pero la placenta rompe estas reglas según la nueva investigación. De alguna manera activa las defensas antes de que sean necesarias y luego las deja activadas sin dañarse a sí misma o al feto.
«Protege pero no daña», afirma Hana Totary-Jain, profesora asociada de farmacología molecular en la Universidad del Sur de Florida en Tampa y autora principal del nuevo artículo. «La evolución es muy inteligente».
La placenta finge estar enferma
Totary-Jain descubrió el truco de la placenta por accidente. Ella y su laboratorio estaban investigando un megagrupo de genes (“un monstruo”, dice) que se expresa en la placenta. Le sorprendió ver que, además de activar genes que guían el desarrollo placentario, el megagrupo había activado el gen del interferón lambda, una proteína de señalización inmunitaria. ¿Por qué estaba activo en células sanas y no infectadas?
Totary-Jain y su equipo tardaron años en encontrar una respuesta: las células placentarias habían creado una imitación de virus, utilizando ARN extraído de sus propios genomas, para engañar a sus sensores inmunológicos.
Nuestros genomas son museos moleculares de la historia evolutiva. Desde el comienzo de la vida en la Tierra los virus han insertado porciones de su material genético en el ADN de sus huéspedes. Escondidos entre genes que codifican proteínas se encuentran reliquias genómicas de antiguas invasiones microbianas.
Uno de los elementos virales más comunes que persisten en los genomas humanos es un trozo de ADN llamado secuencia Alu. Las secuencias Alu constituyen al menos el 13% del genoma humano; había más de 300 copias en el megagrupo de Totary-Jain. Sospechaba que esas secuencias Alu estaban activando el sistema inmunológico de la placenta. Pero sus colegas le advirtieron que no siguiera ese camino.
«El consejo que me dieron fue: ‘No toques las Alu, no trabajes con las Alu, olvídate de las Alu'», cuenta Totary-Jain. La multitud de Alu en el genoma hace que sea difícil desentrañar lo que puede estar haciendo un conjunto específico.
Pero los datos que implicaban a las secuencias Alu eran demasiado convincentes para ignorarlos. Después de años de cuidadosos experimentos, el equipo de Totary-Jain demostró que en la placenta las transcripciones de secuencias Alu forman fragmentos de ARN bicatenario, una estructura molecular que nuestras células reconocen como de origen viral. Al detectar el virus falso la célula responde produciendo interferón lambda.
«La célula se está disfrazando efectivamente de agente infeccioso», explica Kagan. «El resultado es que se convence a sí misma de que está infectada y luego actúa como tal».
Inmunidad a fuego lento
Las respuestas inmunes pueden ser destructivas, y especialmente las respuestas antivirales. Debido a que los virus son más peligrosos cuando ya están dentro de una célula, la mayoría de las estrategias inmunes que atacan a las infecciones virales funcionan en parte dañando y matando las células infectadas.
Por eso las células gritan “¡Virus!” bajo su propia responsabilidad. En la mayoría de los tejidos, las secuencias Alu están altamente suprimidas, por lo que nunca tienen la oportunidad de imitar un ataque viral. Y, sin embargo, ese es el escenario exacto que la placenta parece crear a propósito. ¿Cómo equilibra la salud del embrión en crecimiento con una respuesta inmune potencialmente peligrosa?
En experimentos con ratones, el equipo de Totary-Jain ha descubierto que los ARN bicatenarios de la placenta y la consiguiente respuesta inmune no parecen dañar a los embriones en desarrollo. En cambio parecen proteger a los embriones de la infección por el virus Zika. Las células placentarias pudieron hacer lo que se espera de ellas (dar protección a los embriones sin provocar una respuesta inmune autodestructiva) porque recurrieron a las defensas más suaves del interferón lambda.
Normalmente, los primeros en responder a los escapes de ARN Alu bicatenario habrían sido los interferones tipo I y tipo II, que reclutan rápidamente células inmunitarias destructivas en el sitio de una infección, lo que provoca daño tisular e incluso enfermedades autoinmunes. El interferón lambda, por otro lado, es un interferón de tipo III. Actúa localmente comunicándose sólo con las células dentro del tejido, generando una respuesta inmune más leve, que puede mantenerse a largo plazo en la placenta.
Sigue siendo un misterio cómo las células placentarias logran activar sólo el interferón lambda, manteniendo la respuesta inmune a fuego lento pero sin que hierva hasta desbordarse. Pero Totary-Jain tiene una idea de por qué las células placentarias desarrollaron este truco que otras células parecen evitar: dado que la placenta se descarta al nacer, tal vez pueda permitirse el lujo de asumir riesgos inmunológicos que otros tejidos no pueden.
Los hallazgos revelan una nueva estrategia que tiene la placenta para proteger al feto, adicional al sistema inmunológico de la madre. Dado que la respuesta inmune de la madre se debilita durante el embarazo para prevenir ataques a las células embrionarias genéticamente distintas, la placenta ha tenido que desarrollar defensas adicionales para el bebé en crecimiento al que sustenta.
Sin embargo, este truco (una respuesta inmune de bajo nivel generada por un virus falso) puede no limitarse a la placenta. Investigadores de la Universidad de Columbia han descrito recientemente un fenómeno similar en las neuronas. Observaron ARN de diferentes elementos genómicos unidos en dobles hebras para producir una respuesta inmune. En este caso, el sistema inmunológico llamó a un interferón tipo I más destructivo, pero se produjo a niveles bajos. Los autores supusieron que la inflamación crónica de bajo nivel en el encéfalo puede mantener las infecciones bajo control, previniendo una inflamación importante y la muerte neuronal.
Es posible, entonces, que este tipo de engaño inmunológico sea más común de lo que se pensaba. Al estudiar cómo el sistema inmunológico parece romper sus propias reglas, los científicos pueden definir mejor en primer lugar cuáles son las reglas.
El artículo original, During Pregnancy, a Fake ‘Infection’ Protects the Fetus, se publicó el 14 de noviembre de 2023 en Quanta Magazine.
Traducido por César Tomé López
