La preeclampsia es una seria complicación del embarazo que afecta alrededor del 5% de las gestantes a nivel mundial, y a un 2% en los países de nuestro entorno. Se caracteriza por un aumento de la tensión arterial, frecuentemente asociado a proteinuria (pérdida de proteínas por la orina, debida a un daño renal), retención de líquidos y restricción del crecimiento fetal. Puede derivar a condiciones aún más graves, como la eclampsia (convulsiones, coma) y el síndrome HELLP. La preeclampsia es una de las principales causas de muerte materna. Alrededor de 75 000 mujeres pierden la vida cada año por este motivo, y se malogran medio millón de embarazos. No hay tratamientos específicos, más allá del control de la hipertensión materna y la inducción del parto. Por estas razones resulta muy importante la investigación de nuevas vías terapéuticas para prevenir o curar la preeclampsia.

Aunque todavía no se conocen con exactitud las causas de la preeclampsia, sabemos que todo comienza con un desarrollo defectuoso de la placenta y una incorrecta perfusión vascular de los tejidos placentarios (Figura 1). La placenta reacciona a la falta de oxígeno produciendo moléculas que causan una disfunción del endotelio vascular materno y, eventualmente, los síntomas de la preeclampsia.

Entre las moléculas que la placenta segrega en exceso hacia la circulación materna destaca la forma soluble del receptor Flt1. Esta proteína normalmente se encuentra en el endotelio de los vasos, y actúa como receptor de un importante factor, el VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular). VEGF es esencial para la fisiología normal del endotelio, y también para su crecimiento hacia zonas hipóxicas en el proceso conocido como angiogénesis.

La forma soluble del Flt1 (sFlt1) se produce por un procesamiento alterado del ARN mensajero derivado del gen FLT1. Esta alteración produce una proteína que carece del anclaje a la membrana endotelial, por lo que un exceso de sFlt1 circula libremente en la sangre con efectos tóxicos. El problema está en que el sFlt1 producido en exceso por la placenta sigue uniéndose a VEGF, secuestrándolo e impidiendo que cumpla su función de mantenimiento del endotelio (Figura 2). Por esta razón uno de los posibles tratamientos de la preeclampsia sería suministrar VEGF extra a la circulación, algo que puede causar efectos secundarios no deseados. Se ha sugerido incluso la posibilidad de eliminar las moléculas de sFlt1 filtrando la sangre a través de un dispositivo extracorpóreo.

Una posibilidad mucho más atractiva ha sido desarrollada por un grupo de investigación de la Universidad de Pennsylvania, como se recoge en un artículo que acaba de ser publicado en la revista Nature. La idea es aplicar una tecnología similar a la que llevó al desarrollo de las principales vacunas contra la COVID-19. Recordemos que estas vacunas consistían en nanopartículas lipídicas conteniendo un ARN mensajero que codificaba proteínas del virus SARS-CoV-2. En nuestro organismo, el ARN mensajero se traducía a proteína, y esta activaba el sistema inmune produciendo anticuerpos contra el virus.

En el caso de la preeclampsia, la idea es cargar las nanopartículas con ARN mensajero codificante para la proteína VEGF. El problema es que es necesario que las nanopartículas se dirijan de forma preferente a la placenta, y esta es la novedad del nuevo estudio. El grupo diseñó 98 tipos diferentes de nanopartículas lipídicas conteniendo un marcador fluorescente. Tras la inyección en ratonas gestantes se comprobó qué nanopartículas tenían más tendencia a dirigirse a la placenta y expresar la fluorescencia de su contenido. Una de ellas, la LNP-55, dio los mejores resultados, mostrando mucha más afinidad por la placenta que las nanopartículas utilizadas habitualmente en el laboratorio. Además, LNP-55 tenía la ventaja de no traspasar la barrera placentaria y no afectar al feto.

Las partículas LNP-55 se cargaron entonces con el ARN mensajero para el VEGF y se inyectaron en ratonas gestantes. Una parte de estas ratonas recibieron una inyección de lipopolisacárido, una substancia que produce inflamación y síntomas similares a los de la preeclampsia. Otras fueron tratadas con adenovirus que producían un exceso de sFlt1, y los mismos síntomas de preeclampsia. En ambos casos, el tratamiento con LNP-55/VEGF redujo la tensión arterial y la proteinuria de las madres, mejoró la perfusión placentaria y aumentó el crecimiento de los fetos.

Este resultado es muy prometedor, aunque queda mucho camino por recorrer antes de pensar en un tratamiento para la preeclampsia humana. Por ejemplo, se ha sugerido que otro factor de crecimiento, PlGF, producido de forma natural por la placenta, sería incluso más interesante que VEGF. De hecho, el cociente sFlt1/PlGF en sangre materna es un buen indicador de complicaciones derivadas de la preeclampsia. También se ha visto que LNP-55 muestra afinidad por el bazo, y es preciso descartar que la expresión de VEGF en este órgano no produzca efectos indeseados.

En cualquier caso, los avances en la tecnología de “entrega a domicilio” de ARN mensajero proporcionan nuevas esperanzas para un síndrome que hoy en día sigue siendo devastador.

Referencias

Swingle, K.L., Hamilton, A.G., Safford, H.C. et al. (2024) Placenta-tropic VEGF mRNA lipid nanoparticles ameliorate murine pre-eclampsia. Nature doi: 10.1038/s41586-024-08291-2

Thadhani, R., Karumanchi, S.A. (2024) Lipid-delivery system could treat life-threatening pregnancy complication. Nature doi: 10.1038/d41586-024-03853-w

Sobre el autor: Ramón Muñoz-Chápuli Oriol es Catedrático de Biología Animal (jubilado) de la Universidad de Málaga