La proteína PCSK9 (del inglés Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9) es miembro de una familia de proteínas llamadas proproteínas convertasas. Dentro de la familia, PCSK9 fue la última en descubrirse y difiere de las demás por su comportamiento. Aquellas personas que tienen problemas de hipercolesterolemia probablemente tengan conocimiento de su existencia puesto que las personas que no responden a tratamientos clásicos como las estatinas se medican con inhibidores de PCSK9.
¿Qué hace PCSK9?
PCSK9 es una enzima que tiene la capacidad de cortar otras proteínas como si fuera una tijera, pero en la mayoría de las ocasiones no hace uso de esa cualidad más que consigo misma. Antes de que se produzca el corte, PCSK9 no es funcional; de ahí la importancia de que se corte a sí misma para que se vuelva activa. La proteína, una vez procesada, funciona principalmente como transportadora. Se une a otras proteínas para llevarlas a orgánulos determinados donde son procesadas.
PCSK9 en la hipercolesterolemia
En el caso de la hipercolesterolemia se ha visto que PCSK9 se une al receptor del colesterol LDL (lipoproteína de baja densidad, del inglés low density lipoprotein); también llamado coloquialmente colesterol malo por su papel en la ateroesclerosis; en los hepatocitos del hígado. El hígado es el órgano que procesa el colesterol que circula por la sangre. Para ello, los hepatocitos que son las células funcionales del hígado tienen unas proteínas que se llaman receptores, los cuales son específicos para diferentes tipos de moléculas. Uno de estos receptores es el del colesterol LDL. Este receptor capta el colesterol LDL de la sangre y se procesa dentro del hepatocito. La proteína PCSK9 tiene la capacidad de unirse al receptor del colesterol LDL que se encuentra anclado sobre la membrana del hepatocito y lo transporta al lisosoma, orgánulo donde se da la degradación del receptor. De esta manera, un alto contenido de PCSK9 celular provoca la destrucción de los receptores de colesterol LDL de los hepatocitos; el colesterol LDL no se internaliza y se acumula en la sangre.
PCSK9 y cáncer
La hipercolesterolemia no es la única patología en la cual se ha identificado a PCSK9. También se ha observado que algunos tumores poseen grandes cantidades de esta proteína. En algunos tipos de tumores como es el caso del cáncer colorrectal, el cáncer de estómago o el cáncer del cuello del útero, se ha visto que PCSK9 también realiza el papel de transportador. En estos casos transporta la proteína MHC I (del inglés Major Histoconpatibiity Complex type I) o complejo mayor de histocompatibilidad clase I. Este complejo formado por proteínas aparece en todas nuestras células nucleadas y su función es presentar antígenos a las células del sistema inmune. Los antígenos son pequeños trozos de proteínas capaces de producir una reacción inmunitaria. Si nuestro cuerpo detecta un antígeno que no es propio como puede ser un fragmento de la proteína de un virus, las células del sistema inmune lo reconocerán y comenzará la respuesta inmunitaria. De esta manera cuando un tumor se va desarrollando, las células aberrantes expresan antígenos modificados también llamados neoantígenos que son presentados a través del MHC I y las células del sistema inmune los reconocen como extraños y atacan a las células tumorales. Tal y como ocurre con el receptor del colesterol LDL, PCSK9 transporta el complejo MHC I a los lisosomas donde se degrada y las células tumorales no visibilizan sus neoantígenos, de esa manera los tumores se vuelven invisibles para las células del sistema inmune y de ahí su agresividad.
Tratamientos contra PCSK9
Los primeros tratamientos que se desarrollaron contra PCSK9 se diseñaron para atajar los problemas de hipercolesterolemia. Se desarrollaron anticuerpos que bloqueaban la acción de PCSK9 impidiendo su unión a los receptores de colesterol LDL o más recientemente se ha usado la tecnología del pequeño ARN interferente, que permite el silenciamiento a nivel de ARN. Es evidente que, visto el papel de PCSK9 en el cáncer, nos puede surgir la pregunta de si estos medicamentos pueden ser también útiles contra esta enfermedad. Por ello, la investigación actual parece ir en la línea de describir nuevas aplicaciones para estos inhibidores de PCSK9 dado que, al haber superado ya todas las medidas de seguridad requeridas por las agencias que regulan la comercialización de los medicamentos, su utilización como terapia antitumoral podría aplicarse de forma segura en mucho menos tiempo que los nuevos medicamentos.
Bibliografía
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Sobre los autores: Ander Martín es doctor en biotecnología e investigador en la Facultad de Medicina y Enfermería de la UPV/EHU, e Iker Badiola Etxaburu es doctor en biología, Profesor Pleno en la Facultad de Medicina y Enfermería de la UPV/EHU, y director de la Cátedra de Cultura Científica de la UPV/EHU
