¿Cómo sabe una célula que ha sido dañada? Una alarma molecular, activada por ARN mutado y colisiones ribosómicas, señala el peligro.
Un artículo de . Historia original reimpresa con permiso de Quanta Magazine, una publicación editorialmente independiente respaldada por la Fundación Simons.
¿Qué ocurre cuando el sol brilla sobre tu piel? ¿Y qué ha fallado cuando se produce una quemadura?
Detrás de ese dolor se esconde la respuesta de emergencia celular al daño en el ADN. Cuando un agente nocivo, como la luz ultravioleta, la radiación ionizante o ciertos productos químicos, daña el ADN, la célula debe reaccionar a toda velocidad. Idealmente, repara el daño en su repositorio de información genética o se sacrifica mediante un proceso de muerte celular controlada. Si no actúa con rapidez, corre el riesgo de una consecuencia más peligrosa: la necrosis, una muerte celular explosiva y descontrolada que daña a las células vecinas, o la transmisión de ADN mutado a sus descendientes, lo que podría derivar en cáncer.
Por tanto, es urgente que la célula identifique el daño en el ADN lo antes posible. Pero el genoma es enorme; cuando el ADN muta, la mutación puede no detectarse a tiempo —o incluso no detectarse en absoluto—. Para mantener el control de su destino, la célula necesita algún tipo de sistema de alarma frente al daño en el ADN.
Investigadores han identificado ahora ese sistema de alarma celular, que sorprendentemente no implica directamente al ADN. En su lugar, cuando se acumulan moléculas mutadas de ARN —el primo cercano del ADN— e interfieren con los procesos moleculares, se activa una vía de señalización que alerta de que algo va terriblemente mal en el código genético y que debe resolverse con urgencia. Estos hallazgos se publicaron en la revista Cell en 2024.
Recientemente, un equipo dirigido por Anna Constance Vind, bióloga molecular de la Universidad de Copenhague, ha confirmado que el ARN está en el centro de esta rápida e intrincada respuesta al daño en células de mamíferos —específicamente en células de ratones con quemaduras solares—, lo que sugiere que ocurre también en células humanas. Este trabajo se publicó en Molecular Cell.
«Lo que intenta hacer la célula es decidir si vive o muere en función de cuán dañado esté el ADN. Si el ADN está demasiado deteriorado, habrá mutaciones que se heredarán», dice Rachel Green, bióloga especializada en ARN en la Universidad Johns Hopkins y coautora del estudio en Cell. «Pero lo asombroso es que es el ARN quien da la señal. Eso es lo realmente sorprendente».
Curso de colisión
Los científicos también son susceptibles a los mitos. La idea extendida era que el daño en el ADN lo detectaban proteínas que interactúan directamente con él. A medida que estas proteínas se desplazaban por la hebra de ADN, podían atascarse en lesiones, enlaces cruzados o mutaciones, como cuando uno pasa un hilo entre los dedos hasta encontrar un nudo. Entonces la célula intentaba reparar el ADN dañado, pero si la lesión era demasiado grave, iniciaba la apoptosis: una forma de suicidio celular ordenado, en la que la célula empaqueta su contenido y se elimina de manera segura sin perjudicar a las vecinas.
Pero esa historia nunca termina de encajar. Debido al enorme tamaño del genoma y al hecho de que el ADN solo se copia y explora en una fase específica del ciclo celular, cualquier sistema de alarma basado en el ADN sería lento y torpe. Los mecanismos internos de reparación del ADN pueden tardar entre 16 y 24 horas. Pero una vez que el ADN se daña, la célula toma una decisión trascendental mucho más rápido que eso.
«La decisión de vivir o morir se toma en 15 a 30 minutos», afirma Niladri Sinha, investigador posdoctoral en el laboratorio de Green y autor principal del estudio en Cell. «No quieres que el problema se extienda; tomas la decisión de detenerlo cuanto antes».
Además, nunca se ha establecido con firmeza una relación causal directa entre el daño en el ADN y la respuesta inflamatoria del sistema inmunitario en un organismo vivo.
Para resolver estas discrepancias, Vind necesita dañar intencionadamente el ADN en el laboratorio y observar cómo responde la célula. Así que su equipo provoca quemaduras solares en ratones: afeitan a dos grupos de ratones y los exponen a luz ultravioleta (UV). El primer grupo está formado por ratones normales, o «salvajes». El segundo grupo consiste en ratones modificados genéticamente para carecer de una proteína llamada ZAK.
ZAK está asociada a los ribosomas, las fábricas celulares encargadas de traducir ciertos tipos de ARN para producir proteínas. Es parte de un conjunto de proteínas que ayudan al ribosoma, por ejemplo, cargándolo con ARN, asistiendo en la síntesis proteica y supervisando su progreso. Además, ocupa una posición central en una cascada de señalización que transmite información del ribosoma al resto de la célula. Tras años de investigación, se ha establecido que ZAK desempeña un papel clave en una red de respuesta celular frente a los daños provocados por la radiación UV. Esos hallazgos se basan en estudios con células y gusanos en cultivo; Vind quiere comprobar cómo se desarrolla esta vía en un organismo complejo y más parecido al humano.
Cuando la luz UV penetra en las células, puede mutar el ADN; y lo que es crucial, provoca mutaciones similares en el ARN. En las células cutáneas de los ratones quemados por el sol, el grupo de Vind observa que los ribosomas tropiezan con ARN dañado. Los ribosomas no pueden interpretar ciertas mutaciones y avanzan con cautela por los obstáculos físicos provocados por daños más severos. Disminuyen su velocidad, dejan de funcionar y comienzan a colisionar entre sí.
Es entonces cuando los investigadores ven a ZAK entrar en acción. Esta proteína permanece inactiva hasta que dos ribosomas entran en contacto físico —es decir, colisionan—. En las células cutáneas de los ratones salvajes, a las seis horas de la exposición a la UV, ZAK pone en marcha una serie de reacciones celulares en respuesta a la desaceleración y colisiones ribosómicas. Cualquiera que haya sufrido una quemadura solar conoce estas reacciones: inflamación debida a la llegada masiva de células inmunitarias al área afectada, lo que causa hinchazón y enrojecimiento.
«ZAK inicia una vía de señalización como una alarma», explica Sinha. «El grado de activación marca el compromiso con la muerte». Cuantos más ribosomas colisionan, más señales emite ZAK. Cuando alcanza un umbral crítico, la célula opta por la apoptosis en lugar de arriesgarse a una necrosis o al cáncer. La célula intenta así proteger a sus vecinas, al propio organismo y a su ADN: la información que se transmitirá a la siguiente generación.
Sin embargo, los ratones sin ZAK reaccionan de forma completamente distinta. Seis horas después del tratamiento con UV, no muestran inflamación alguna. La respuesta rápida al daño solar brilla por su ausencia. Pasan uno o dos días hasta que estos ratones se enrojecen e inflaman como los salvajes.
Estos resultados demuestran que ZAK es necesario para que las células detecten rápidamente el daño en el ADN. Y lo hace detectando no el daño en el ADN directamente, sino en el ARN.
Todo o nada
Los síntomas de una quemadura solar se deben a que el sistema de alarma ribosómico de la célula activa un sistema de protección aguda conocido como respuesta al estrés ribotóxico (RSR, por sus siglas en inglés). Cuando una célula percibe que sus ribosomas se comportan de forma anómala —por ejemplo, colisionando entre sí, algo que normalmente no hacen—, ralentiza su metabolismo para decidir entre intentar una reparación o iniciar una muerte celular controlada.
Lo que hace del RSR un buen sistema de alarma rápido es la frecuencia con la que la célula utiliza el ARN: constantemente. Las células están casi siempre generando, manipulando o interactuando con ARN en alguna de sus formas. Puede tratarse de ARN mensajero (ARNm) que se traduce en proteínas, ARN no codificante que regula la expresión génica, o ARN ribosómico utilizado para construir las máquinas moleculares —una necesidad constante de las células y una de sus actividades que más energía consume.
«Lógicamente, que el ribosoma se atasque es un sistema mucho más sensible para detectar daños, porque los ribosomas están densamente distribuidos en el ARN», dice Craig Kaplan, biólogo del ARN en la Universidad de Pittsburgh, quien no ha participado en los estudios. «Que el ribosoma se atasque es la forma más rápida de detectar daños, y lo que estos estudios están revelando es que es el mecanismo dominante».
No es solo la familiaridad de la célula con el ARN lo que lo convierte en una molécula ideal para emitir alarmas, sino también su ubicuidad, abundancia, plasticidad y bajo coste de producción.
«Puedes pensar en [la respuesta al estrés ribotóxico] como una amplificación de la alarma», señala Lydia Contreras, bióloga molecular de la Universidad de Texas en Austin, que tampoco ha participado en los estudios. «Puedes hacer muchas copias de un ARN, así que es como un altavoz… Es una de las formas más baratas, molecularmente hablando», de generar una señal, añade. «Te comunicas rápidamente porque los estás produciendo muy rápido».
Además, tiene todo el sentido que un ribosoma detenido sea una señal de alarma para una célula. Un ribosoma bloqueado no ha terminado de fabricar su proteína, y las proteínas inacabadas pueden interferir con las sanas, lo que puede ser tóxico e incluso letal. Estos son desórdenes que la célula prefiere resolver antes de que se acumulen y generen problemas graves.
Más allá de las quemaduras solares, el RSR es la vía que lanza la señal de “todo o nada” ante casi cualquier desafío celular. Se activa cuando una célula sufre inanición. Se activa cuando una célula es envenenada con ricina. Se activa cuando un virus la invade. Detectar las colisiones ribosómicas y mantener un sistema de traducción proteica saludable es, por tanto, esencial para todas las células, en cualquier etapa de la vida y en casi cualquier circunstancia.
Para Kaplan, el RSR es un ejemplo maravilloso del lenguaje interno de la célula y de las formas indirectas en que puede evolucionar para acceder a la información necesaria para sobrevivir. «Las células no tienen un pequeño operario que dirija el tráfico y les explique en palabras lo que está ocurriendo. No usan ese tipo de lenguaje. Una de las cosas fascinantes de la biología es que la evolución ha vinculado un evento concreto» —como la colisión entre ribosomas— «con una consecuencia determinada» —una posible emergencia física y celular.
«A veces detectas cosas de forma indirecta», afirma. «Eso es lo que hace la evolución».
El artículo original, RNA Is the Cell’s Emergency Alert System, se publicó el 14 de julio de 2025 en Quanta Magazine. Cuaderno de Cultura Científica tiene un acuerdo de distribución en castellano con Quanta Magazine.
Traducido por César Tomé López
