El mecanismo que bloquea receptores de membrana celular

Cerca del 70% de los fármacos que se desarrollan en la actualidad están dirigidos contra los receptores de membrana. Situados en el exterior de la célula, estos receptores juegan un papel determinante en la transmisión de información al interior de la célula. Por ello, para poder avanzar en el desarrollo de medicamentos más específicos y eficientes, es necesario descifrar el mecanismo molecular que regula la actividad de dichos receptores. Una investigación en la que ha participado el investigador Ikerbasque del Instituto Biofisika (UPV/EHU, CSIC) Xabier Contreras ha conseguido un nuevo avance al desvelar cómo interaccionan los receptores con los nanodominios lipídicos de la membrana. El trabajo se publica en Cell.

La activación de la señalización intracelular del receptor IFN-R depende de nanodominios lipídicos presentes en la membrana. La alteración de dichos nanodominios o la presencia de una sola mutación en el receptor induce la unión de Galectinas. El receptor queda atrapado en filamentos de actina y se bloquea la señalización celular.

La activación de la señalización intracelular del receptor IFN-γR depende de nanodominios lipídicos presentes en la membrana. La alteración de dichos nanodominios o la presencia de una sola mutación en el receptor induce la unión de Galectinas. El receptor queda atrapado en filamentos de actina y se bloquea la señalización celular.

El estudio comenzó a partir del historial médico de 11 niños, todos los cuales tenían un desorden por infecciones por micobacterias. Descubrieron que todos ellos tenían el mismo fenotipo con la misma mutación, la cual estaba localizada en el receptor interferon-gamma (IFNGR), y el grupo comenzó a investigar qué provocaba esa disfunción.

La membrana celular se puede comparar con un océano, un mar formado principalmente por lípidos y proteínas, en el que hay islas compuestas por lípidos específicos, como el colesterol y los esfingolípidos. Sobre las islas se sitúan las proteínas de membranas y solo en esos nanodominios pueden realizar su función.

El receptor IFNGR es una de esas proteínas de membrana y se ocupa de activar genes involucrados en una gran variedad de procesos celulares, entre ellos la defensa contra agentes patógenos y cáncer. El equipo descubrió que una simple mutación en la cadena de 337 aminoácidos que lo conforma permite que se le añada un azúcar. Ese azúcar es reconocido por una proteína de la familia de proteínas extracelulares llamadas galectinas. Cuando esa proteína se añade al receptor, lo saca de su nanodominio, y queda atrapado entre los filamentos de actina que conforman el citoesqueleto de la célula. Una vez fuera de su nanodominio, el receptor se bloquea y no puede ya transmitir la señal.

“La investigación aporta evidencias directas sobre el papel fundamental que tienen ciertos nanodominios lipídicos en la activación y regulación de la señalización celular mediada por el receptor IFNGR. Además, los resultados de este trabajo enfatizan la necesidad de estudiar la interacción entre galectinas y receptores de membrana altamente N-glicosilados y relacionados con varias enfermedades congénitas”, indica Xabier Contreras. El estudio ofrece, así mismo, posibles dianas terapéuticas para el tratamiento de pacientes portadores de la mutación en el receptor IFNGR.

Referencia:

Blouin CM, Hamon Y, Gonnord P, Boularan C, Kagan J, Viaris de Lesegno C, Ruez R, Mailfert S, Bertaux N, Loew D, Wunder C, Johannes L, Vogt G, Contreras FX, Marguet D, Casanova JL, Galès C, He HT, Lamaze C. Glycosylation-Dependent IFN-γR Partitioning in Lipid and Actin Nanodomains Is Critical for JAK Activation. Cell. 2016 Aug 11;166(4):920-34. DOI: 10.1016/j.cell.2016.07.003.

Edición realizada por César Tomé López a partir de materiales suministrados por UPV/EHU Komunikazioa

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