“No hay ninguna evidencia de que ningún Dios haya dicho jamás qué investigar y qué no”

Esta entrevista apareció originalmente en el número 0 de la revista CIC Network y la reproducimos en su integridad por su interés.

Manuel Rodríguez es Jefe de Línea de Investigación de la Unidad de Proteómica de CIC bioGUNE. Con motivo del centenario del Premio Nobel de Fisiología o Medicina a Santiago Ramón y Cajal, CIC bioGUNE y la Fundación BBVA han organizado este año (2006) un ciclo de conferencias bajo el título, “1906-2006 Ramón y Cajal. Un siglo de Nobel”, en el que han participado una decena de prestigiosos científicos. Entre los invitados pudimos contar con la presencia del Premio Nobel de Química de 2004, Aaron Ciechanover.

Manuel Rodríguez mantuvo una interesante entrevista con el científico israelí para este primer número de la revista CIC Network.

¿Cuáles han sido las experiencias personales que han marcado su vida?

Es difícil de decir. Yo siempre he estado obsesionado con la ciencia y la biología, yluego me orienté un poco hacia la medicina, que sigue estando en el mismo campo. Lo que siempre he tenido claro es que no quería ser abogado, banquero, escritor o músico, porque no creo que tuviera el talento necesario para ello.

Creo que fue decisivo mi doctorado, y tuve un excelente tutor, Avraham Hershko, con el que aprendí mucho. Pero no de la manera clásica. Muchos alumnos aprenden de lo que el profesor les dice en clase o de lo que leen en un libro. Yo, por ejemplo, fui a clases de ciencia, incluso de cirugía, pero en esas clases no aprendí solamente de lo que me decía mi tutor, sino también de su forma de pensar o de hacer las cosas; yo seguía sus experimentos, sus controles, su manera de pensar, su manera de analizar o de escoger los problemas que había que resolver en biología, veía cómo diseccionaba los problemas, cómo se enfrentaba a ellos. Por lo tanto, creo que es muy importante la labor del tutor. Y no solamente en la ciencia, también en la música o en la pintura; creo que la labor del tutor, sea cual sea la disciplina, es crucial.

Y además de eso, por supuesto, tienes que estar en lugares adecuados, en instituciones de gran nivel. Yo he tenido mucha suerte, ya que he estado en las mejores instituciones científicas del mundo, por ejemplo en el MIT, en Harvard o en la Universidad de Washington. Una vez que eres independiente como científico, necesitas las aportaciones de los compañeros o de los colaboradores, necesitas tener gente capaz a tu lado, masa crítica de gente pensando contigo. Por eso son tan buenas estas grandes instituciones, porque concentran a un gran número de las mejores mentes del mundo. Es decir, yo creo que es, por una parte, la labor del tutor y, por otra, estar en instituciones de alto nivel lo que hace que tengas éxito, ya que aprendes de ellos hasta que eres capaz de aplicar esos conocimientos en tu propio laboratorio y en tus propios experimentos.

Por lo tanto, no hay una única cosa que haya influido en mi carrera, pero si tuviera que mencionar a una persona creo que ésa sería mi tutor.

Entre tú y Avraham hubo un feedback realmente bueno. Creo que él mencionó en una entrevista que tú le presionaste mucho para conseguir subvenciones y dinero suficiente para poder llevar a cabo los experimentos. Por lo tanto, hay siempre una aportación en ambos sentidos cuando hablamos de un tutor y de su alumno.

Si, por supuesto. Si miro atrás no podría distinguir su labor de la mía en los experimentos, porque cada experimento que realizábamos lo discutíamos entre los dos, y decidíamos la mejor manera de hacerlo. Yo estaba muy involucrado en mi tesis doctoral. Por supuesto, en el laboratorio había más personas; técnicos, otros estudiantes haciendo el doctorado, etc. Recuerdo que él estaba muy concentrado en los detalles, y, a veces, hacía algo mal, y yo volvía a hacerlo a mi manera. Entonces no nos poníamos de acuerdo. Pero yo lo aceptaba porque era mi tutor. Luego tuve éxito y muchas veces, aunque se equivocara en pequeños detalles, estaba en lo cierto en las cuestiones principales. Es siempre un intercambio y, además, no puedes controlar ese experimento. ¿Qué hubiera pasado si no hubiera estado yo?, ¿si no hubiera estado él? Así fue como ocurrió y es verdad que fue un proceso muy dinámico.

Dependiendo del país de origen, los científicos se enfrentan muchas veces a ideas culturales, sociales o religiosas, y a menudo es difícil para muchos de ellos desarrollar algunos proyectos, porque se trata de proyectos políticamente incorrectos. ¿Se ha tenido que enfrentar alguna vez en su carrera profesional ese tipo de obstáculos?

No, nunca. Y además, no debería ocurrir. Podemos ir a ejemplos específicos, por ejemplo, las investigaciones con células madre en Estados Unidos están prohibidas, excepto en 60 líneas celulares. Yo diría que son temas políticos, no religiosos, porque si uno piensa en las razones por las que el presidente de EE.UU. se opone a dichas investigaciones, se ve claramente que eso sucede porque él cree que los conservadores que lo eligieron podrían criticarle por las así llamadas ‘razones religiosas’. Pero para el propio presidente la razón es exclusivamente política. Es horrible.

Una vez que se empieza a poner obstáculos políticos a la ciencia, esa carrera no tiene límite; al día siguiente puede venir otra persona y decir que no le gusta esto o lo otro,… Si alguien que no trabaja en la ciencia tiene el poder para decidir qué está bien y qué mal, entonces, no hay límite. Yo creo que son los propios científicos los que deberían decidir qué investigar y qué no. Y luego viene la cuestión de la ‘ciencia del diablo’. ¿Podemos clonar seres humanos? ¿Podemos desarrollar bacterias que matarían a todos los humanos si salieran del laboratorio? Yo creo que estas cuestiones deben discutirse en los países democráticos entre científicos, filósofos, legisladores, etc., y deben decidirse mediante acuerdos, no mediante decisiones impuestas por parlamentos, leyes o por el sistema mismo, porque si realmente se quiere hacer daño, puede utilizarse cualquier cosa. Todo tiene un doble filo: la dinamita, por ejemplo, puede usarse para matar o para la ingeniería civil; la radioactividad puede utilizarse para hacer una bomba atómica o para curar a miles de enfermos de cáncer.

Es decir, teniendo en cuenta sólo las razones morales, dejando de lado las razones políticas y religiosas, si por ejemplo vamos a un congreso y decimos que hemos clonado a una niña, sería una locura. Por lo tanto, cada uno sabe que no debería hacer eso, porque la comunidad no lo aceptaría, aunque no hubiera una legislación al respecto. Yo creo que debería ser un proceso de ‘destilación propia’. Y en cuanto a la religión, para mi la religión es algo entre cada uno y su Dios. Puedes creer, ir a la iglesia, a rezar, ir al cine, puedes hacer lo que quieras, pero no puedes decirle a la sociedad o a los investigadores qué deberían hacer. No hay ninguna evidencia de que ningún Dios haya dicho jamás qué investigar y qué no. Somos nosotros los que hemos escrito lo que supuestamente ha dicho Dios. Por tanto, me parece patético que alguien diga que Dios dice esto o lo otro. Yo no he visto ninguna evidencia de que Dios nos haya dicho nada.

Hablemos de su Premio Nobel. ¿Cuándo y dónde supo que había ganado el Premio Nobel? ¿Sabía que era candidato? ¿Cuál fue su primera reacción al recibir la notificación?

Lo supe a través de una llamada de teléfono. Mi hijo cogió el teléfono, era la tarde de un día de vacaciones, el 24 de octubre y me dijo: “alguien quiere hablar contigo desde Suecia”. Cogí el teléfono y me preguntaron “¿es usted Aaron Ciechanover?”, y yo respondí: “si”. Entonces ella me dijo “soy la secretaria de la Royal Swedish Academy y le felicito por el Premio Nobel de Química”.

Y ¿cuál fue mi reacción? No lo podría describir con palabras, no me lo imaginaba. Quizás fisiológicamente fue una subida de adrenalina, de la presión arterial, mi corazón latiendo, mi cerebro,… creo que todo mi cuerpo estaba emanando energía al nivel más alto posible.

En cuanto a la pregunta si sabía que era candidato, es más complicado. Sabíamos que había rumores, pero realmente no quisimos inmiscuirnos. Los suecos son muy susceptibles ante las influencias políticas. Sabíamos que el sistema de la ubiquitina era un gran descubrimiento, hay cientos de medicamentos, artículos, libros, conferencias sobre ello. Por lo tanto, sabíamos que era un descubrimiento de una gran magnitud. Y luego la gente te dice por la calle que ganarás el Nobel, pero yo siempre me preguntaba ¿cómo pueden saberlo? Si ni siquiera yo lo sé. Por supuesto, piensas en ello, pero al fin y al cabo no te puedes obsesionar, trabajas en el laboratorio. Pensamos que quizás nos darían el de Medicina, el trabajo que hicimos está relacionado también con la biología y con la farmacia, y, por otra parte, yo soy doctor en medicina. Pero el de Química, por supuesto que no lo esperábamos, fue una sorpresa total.

Y además, hay un montón de candidatos, por lo tanto, ¿por qué iba a ser yo? Yo era un estudiante entonces, no todos los doctorandos consiguen el Nobel, porque tienen que certificar la aportación que hiciste en aquel momento, y había más doctorandos. Es un proceso muy complicado. Yo realmente no vivía para ello, no me preparé para ello.

¿Se considera un apasionado de la ciencia?

Sí, sin ninguna duda, eso es totalmente cierto.

¿Cree que la pasión que siente por la ciencia explica la creatividad de su trabajo?

No, no lo creo. La creatividad es creatividad y no sé de dónde procede. Además, no sé si soy muy creativo o poco creativo. No sé si la creatividad viene de mi madre, de los libros, de mi cultura, de mi religión, de mis amigos, de la experiencia, del sentimiento hacia Dios,….¡quién sabe!

Pero la pasión es muy importante en la ciencia. Ser científico no es una profesión que te dé dinero. Por ejemplo, hoy me he levantado a las 4:30 de la mañana y he enviado un mensaje de correo electrónico a mi laboratorio. Por lo tanto, el trabajo para mí es mi vida, yo trabajo de día, de noche, en el avión, en casa, en el laboratorio, cuando estoy con la gente. Siempre llevo conmigo el ordenador portátil y mis preguntas. Hay que ser un apasionado de la ciencia para dedicarse a ella. Si lo haces para ganarte la vida, es decir, para ganar dinero o simplemente como profesión, es mejor ser funcionario, así uno se va a casa y se olvida del trabajo.

Pero si quieres hacer las cosas realmente bien y aportar algo a la ciencia, te tiene que apasionar. Yo soy así; no creo que nadie pueda ser realmente bueno en algo si no es un apasionado de lo que hace. Además, no creo que seamos diferentes a cualquier otra profesión. La ciencia es creatividad. Creo que cualquier cosa que tenga que ver con el arte, o con crear cosas que antes no estaban ahí, necesita pasión. La ciencia no es ninguna excepción si la comparamos con la pintura, la escultura, la música o la arquitectura. Pensemos en Santiago Calatrava, debe de ser un apasionado de la arquitectura y, por supuesto, también le gusta ganar dinero con su arquitectura (risas).

Yo también comparto esa pasión por la ciencia, pero lo cierto es que hoy día las condiciones para hacer ciencia están cambiando. Ahora tenemos la presión de la productividad. ¿Cree usted que es posible, todavía, dedicarse a la investigación como pasión?

Sí, ése es un punto muy delicado. Ahora tenemos una gran presión por las subvenciones, hay que ser productivos para conseguir subvenciones, y esa productividad se mide a través de los nombres de las revistas donde publicas más que a través de la calidad de las investigaciones. Yo soy contrario a eso, totalmente contrario. Por ejemplo, yo envié un artículo excelente a la revista BBRC (Biochemical and Biophysical Research Communications) para demostrar a la comunidad científica que esta revista es muy buena. Muchos colegas de mi laboratorio me preguntaron por qué había malgastado un artículo tan bueno. Por supuesto, le dije al autor del artículo que no se preocupara, que le conseguiría una plaza en el mejor laboratorio del mundo, aunque hubiera publicado su artículo en BBRC. Incluso, creo que el editor de la revista se preguntaba por qué había enviado ese artículo.

Pero es cierto, los científicos cada día tenemos más trabajo administrativo que, además, es un trabajo superficial, dado que los que reciben las peticiones no leen los contenidos; leen el resumen y si ven que has publicado un artículo en la revista Cell piensan que debes de ser bueno. Es decir, los comités evaluadores son extremadamente superficiales ahora, no llegan a los contenidos, pero eso tiene que ver con nosotros mismos, los científicos. Está en nuestras manos invertir esa tendencia y evaluar a la gente por su calidad real más que por el nombre de las revistas donde publica sus trabajos.

Pero no debemos olvidar que somos seres humanos y los seres humanos tenemos otras necesidades. Tenemos familia, idioma, cultura, y, por ejemplo, yo tengo claro que quiero vivir en Israel. Sé que probablemente hoy en día haría mejores investigaciones en Singapur, en Lausanne o en Boston, pero no vivo en ninguno de esos sitios por las otras razones que acabo de mencionar. Es decir, hay otros aspectos de nuestra vida que influyen en la ciencia, aunque sepamos que podríamos hacerlo mejor si nos trasladáramos a otros sitios. Por lo tanto, la ciencia no es la única cuestión a tener en cuenta, pero sí es cierto que la ciencia de hoy en día está en nuestras manos. La ciencia la hacemos los científicos, no Dios o los monos, y deberíamos cambiar los aspectos negativos.

Sí, la verdad es que, a veces, los seres humanos somos un poco contradictorios, necesitamos un sistema de evaluación, pero al mismo tiempo queremos que la presión no sea demasiado grande para que podamos ser creativos.

Sí, está claro, necesitamos un equilibrio. Obviamente, debemos publicar nuestros trabajos, porque, en caso contrario, ¿cómo sabría la gente que somos creativos? Pero contar las publicaciones y mirar dónde se han publicado es algo cultural y no debería funcionar así. Para mí la mejor solución sería abandonar todas las publicaciones especializadas en papel y utilizar Internet. Si alguien quiere publicar algo, que lo cuelgue en Internet y, después de varias revisiones, si no es malo y aporta algo, alguien lo utilizará. Luego se pueden medir las citas que se han hecho de esa investigación, por ejemplo; para mí eso sería lo mejor.

Deberíamos poner los artículos siempre en dominio público. ¿Por qué publicarlos en revistas privadas, como Cell o Nature? Además, hoy en día ya no leemos las publicaciones en papel, leemos a través de palabras clave que buscamos en Internet. Cuando aparece algo publicado con las palabras clave que hemos seleccionado, lo leemos. Es cierto que todavía miramos dónde está publicado, pero deberíamos despojarnos de esos prejuicios.

Por lo tanto, si leemos los artículos a través de las bases de datos, ¿por qué no podemos poner todo el contenido también en dichas bases de datos? Además, de todos modos se publicará en Internet. Por lo tanto, yo propondría insertar las investigaciones directamente en Internet, y comprobar si luego alguien ha utilizado una determinada investigación para realizar otra, y si una tercera persona se ha basado en la segunda investigación para hacer sus propias investigaciones. Y así sucesivamente. ¿Por qué tenemos que pasar nuestros trabajos a los editores para que valoren si son interesantes o no? Me parece más adecuado publicarlos en Internet y ver cómo son utilizados por los demás.

Aunque creo que puedo imaginar su respuesta, ¿cuáles fueron los experimentos clave para descubrir el sistema de modificación de proteínas con ubiquitina?

Para mí fueron dos, ninguno más. El resto es historia, historia importante pero historia. El primero fue un experimento donde fraccionamos el lisado celular. Fue un cambio de paradigma. Siempre buscas experimentos que te hagan cambiar de paradigma, no experimentos que, simplemente, añadan conocimiento.

Deberíamos hacer una clara distinción entre dos tipos de experimentos: aquellos que te hacen cambiar de paradigma, es decir, aquellos que te obligan a cambiar por completo lo que pensabas ayer, y los experimentos que yo llamo de expansión, que expanden tu conocimiento.

Voy a poner un ejemplo relativo al sistema de ubiquitina. Hasta ese día necesitábamos dos cosas para dirigir la proteólisis de una proteína: la actividad proteolítica y el sustrato. Si uníamos el sustrato y la actividad proteolítica reaccionaban.

En los experimentos de fraccionamiento, necesitábamos tres elementos para dirigir la proteólisis de una proteína: la fracción 1, la fracción 2 y el sustrato. Si necesitas 3, puede que necesites 4, y si necesitas 4 quizás te hagan falta 5. Ahora sabemos que hacen falta más de 1.500 fracciones. Por supuesto, no todas al mismo tiempo; primero, la E1 y luego E2, E3 y el proteasoma con sus 37 unidades, los motivos UBL, UBA, UIM de las proteínas que las contienen…No hay ni una sola proteína en el cuerpo que se degrade sin que en ese proceso intervengan, al menos, otras 50 proteínas.

Por lo tanto, esto supuso un cambio de paradigma, de dos pasamos a tres y de tres a 100, 500, 1.000, quién sabe. Ése fue uno de los experimentos.

El otro fue el artículo del PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences, USA) y las teorías que desarrollamos ya en 1980 sobre el ciclo de la ubiquitina. Esa teoría se ha extendido hasta la actualidad y ahora es intocable. Hay dos pasos en el sistema: el marcaje y la degradación del marcaje.

Fue una idea muy novedosa, una nueva manera de regulación por modificación post-traduccional. Nadie pensaba que una proteína podía cambiar otra proteína. Bueno, esto no supuso un cambio de paradigma, dado que con los fosfatos se podía hacer la modificación post-traduccional. Por lo tanto, fue una idea muy importante, nueva, pero no supuso un cambio de paradigma.

El cambio de paradigma vino con el hecho de que, hasta entonces, se creía que las proteínas substrato debían protegerse de la actividad proteolítica, ya que si no era como poner juntos un tiburón y un cebo; el tiburón saltaría a por el cebo, evidentemente. En el lisosoma el tiburón estaba dentro, luego estaba la membrana y el cebo estaba fuera. Y la pregunta era ¿cómo se pueden unir? En este caso, en el sistema de ubiquitina pueden estar juntos, es decir, el tiburón nunca saltará a por el cebo, a menos que éste empiece a sangrar. ¿Qué es el sangrado? El sangrado es la ubiquitinación. Es decir, el proteasoma ataca únicamente a las proteínas ubiquitinadas. Pero el proteasoma puede vivir junto con el cebo.

Esto llevó a la gente a pensar en una nueva era de topologías dejando juntos el sustrato y las proteínas, lo que nunca se había pensado antes. Porque éste era un sistema que solamente contenía proteínas ubiquitinadas y no proteínas no ubiquitinadas. Fue el descubrimiento del sangrado en dos etapas (la ubiquitinación y, después, la degradación), lo que permitió que todos los elementos estuvieran juntos, algo que no se conocía en aquel entonces en el mundo proteolítico.

Por lo tanto, creo que esos fueron los dos experimentos claves, el resto es más accesorio. Luego vinieron el genoma, la especificidad del proteasoma, la estructura y el reconocimiento,… todos ellos son muy importantes, pero pertenecen a lo que yo llamo experimentos de expansión.

Una vez que descubres la conjugación, debes tener un enzima E1, E2 y E3, enzimas de ubiquitinación y el proteasoma.

Cuando descubres que se dan ese tipo de reacciones, todos los componentes encajan inmediatamente. Puedes predecir que existirán, solo necesitas tiempo y una buena metodología para descubrir cuántos hay y qué función tienen. Pero lo principal fueron estos dos experimentos.

Hay varios inhibidores del proteasoma que han sido desarrollados y algunos de ellos han sido utilizados en los tratamientos a pacientes. Dado que la vía ubiquitina-proteasoma regula muchas de las funciones vitales para las células, ¿hasta dónde cree usted que se puede llegar utilizando inhibidores del proteasoma?

No demasiado lejos. Bueno, primero fue una sorpresa el simple hecho de que funcionaran, una grata sorpresa. Por supuesto, no inhibimos el proteasoma por completo, dejamos el 50% vivo y algunos procesos son sensibles a este 50% de inhibición y otros no. Y por suerte, para los pacientes con múltiples mielomas, y otros linfomas distintos del de Hodgkin, como el linfoma B de células del manto y otros, es beneficioso, aunque no sabemos por qué.

Pero el futuro está en un sistema de aproximación más específico, basado en las ligasas de ubiquitina o E3. Además, ya hemos desarrollado competidores de ligasas. Por lo tanto, creo que deberíamos desarrollar, quizás, mejores inhibidores, más efectivos, pero conceptualmente deberíamos dar un paso adelante desde los inhibidores del proteasoma a los inhibidores de ligasas de ubiquitina, ya que estos serán mucho más específicos.

Es decir, usted cree que vamos a empezar a desarrollar una nueva generación de inhibidores.

Sí, no hay duda. Está en el programa, ya se está trabajando en ello.

Siguiendo con la pregunta, si queremos bloquear una proteína, en particular sabiendo que el paciente tiene un problema con esa proteína en concreto, estamos hablando de explorar a un paciente a nivel molecular.

Exactamente. Pero esto es una evolución de la propia medicina, no se debe al sistema de ubiquitinación. Ahora, vamos a trabajar con el perfil de los pacientes, para que reciban la nueva clase de inhibidores. Por ejemplo, estamos analizando el perfil de las mujeres para los HER-2/neuReceptor. Las mujeres que tengan los HER-2/neuReceptor podrán recibir el tratamiento, si no, no tiene sentido someterlas a ese tratamiento, ya que no responderían.

Por lo tanto, en el campo de la medicina nos estamos moviendo desde lo que yo llamo “tratamientos masivos” hacia “tratamientos individuales”. Se trata de obtener el perfil de los pacientes y proponer los tratamientos adecuados, dependiendo de la disponibilidad de recepción de un repertorio específico de proteínas. Y el sistema de ubiquitina irá incluido en esos estudios como cualquier otro, no es especial en ese sentido. La descodificación del genoma humano y pronto del proteoma, revela que ya está en camino la capacidad para individualizar a las personas.

Esta personalización de la medicina es algo que pueden desarrollar los países ricos, porque, obviamente, si vamos a los países del tercer mundo la situación cambia.

Si, los países del tercer mundo están luchando todavía contra el sida y contra los regímenes totalitarios. Y deberíamos tener en cuenta al tercer mundo, no deberíamos ser tan egoístas. Debemos proveer a estos países de recursos para que puedan luchar contra las enfermedades, y no estamos hablando del cáncer, sino, por ejemplo, de las enfermedades infecciosas.

Yo creo que los países ricos, en principio, deben ofrecer conocimiento al mundo entero, porque al final ese conocimiento llegará también a los países del tercer mundo. Y, afortunadamente, quizás en 20, 30, 50 años, el tercer mundo deje de existir tal y como lo conocemos ahora.

Pero no puedes decirle a España, Estados Unidos o Israel, por ejemplo, que deben parar las investigaciones para conseguir el perfil individual de las personas frente a los tratamientos porque la gente en África se está muriendo de sida. Hay que resolver ambos problemas. Pero el tercer mundo es un gran problema y está en nuestras manos resolverlo, en manos del mundo occidental.

La ruta ubiquitina-proteasoma

Durante mucho tiempo la degradación de proteínas fue considerada como una fuente energética para la célula, es decir, como una especie de proceso generador de combustible, por el cual la célula disponía de energía para efectuar múltiples procesos que le permitían vivir.

Gracias a un equipo de investigadores encabezados por Aaron Ciechanover, Abraham Hersko e Irwin Rose, hoy sabemos que el proceso de destrucción de proteínas es un proceso finamente regulado. El descubrimiento de la ruta de degradación proteica, conocida bajo en nombre de ruta ubiquitina-proteasoma, que se encuentra implicado en un sin numero de procesos vitales y que, por el contrario, necesita energía para funcionar, les valió a dichos investigadores la atribución del Premio Nobel de Química 2004.

Paradójicamente, la destrucción de ciertos factores permite la síntesis de otros o de ellos mismos. Esta sucesión de eventos de destrucción y síntesis de proteínas es parte del ciclo de la célula. En efecto, la proteólisis, como solemos llamar a la destrucción de proteínas, permite a la célula dividirse o morir cuando es necesario y con ello la diferenciación, el crecimiento, y la reproducción de los organismos es posible.

La ruptura de este delicado equilibrio genera la involución de los órganos, el infarto de los tejidos, la división anárquica o una muerte precoz de las células. Algunos de estos eventos moleculares y celulares pueden observarse en patologías como el cáncer y enfermedades inmunes y neurodegenerativas, entre otras.

Edición realizada por César Tomé López a partir de materiales suministrados por CIC Network