“Los científicos se lo van a pasar muy bien en los próximos 100 años”

Esta entrevista apareció originalmente en el número 3 (2008) de la revista CIC Network y la reproducimos en su integridad por su interés.

Antonio García-Bellido (Madrid, 1936) está considerado el padre de la escuela española de Biología del Desarrollo. Los resultados de sus estudios sobre las bases genéticas del desarrollo y del reconocimiento celular y la riqueza de sus ideas avalan una trayectoria reconocida con, entre otros galardones, el Premio Príncipe de Asturias de Investigación Científica y Técnica (1984) y el Premio Nacional de Investigación Ramón y Cajal (1995). En la actualidad, es Profesor Vinculado Ad Honorem del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y desarrolla su trabajo en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa de Madrid.

Visitó las instalaciones de CIC bioGUNE con motivo del tercer aniversario de la inauguración de este centro, donde mantuvo una interesante conversación con quien disfrutara de una estancia posdoctoral en su laboratorio, el Dr. David Gubb [en ese momento líder de grupo de la Unidad de Genómica Funcional de CIC bioGUNE]. Juntos publicaron el primer estudio sobre genes que controlan la polaridad de las células en el plano de un epitelio.

Me gustaría empezar hablando sobre el carácter de Charles Darwin, sobre su capacidad de trabajo y su forma exhaustiva de investigar y experimentar. Para mí, lo más llamativo ha sido darme cuenta de que, entre otras cosas, fue un erudito de biblioteca.

Fundamentalmente, Darwin recabó información de diferentes publicaciones o a partir de observaciones de compañeros suyos. También recopiló datos de la observación del comportamiento de las palomas. El concepto de experimento en la época de Darwin no es como el que tenemos ahora. En aquellos tiempos, no se planteaba el experimento a partir de una hipótesis y se desarrollaban los procedimientos para conseguir unos resultados y una evaluación crítica de éstos, sino que se trataba de recopilar observaciones profundas y detalladas. Darwin acumuló una información fantástica a partir de una idea que tuvo muy temprano en su carrera, no sólo sobre evolución, sino también sobre la selección natural. Se le presentó el grave problema del tiempo y le asaltó la pregunta de cuánto tiempo lleva operando la evolución. Ésta es una pregunta que todavía está sin resolver.

Contaba con la información cercana del geólogo Charles Lyell, que le dijo que los procesos geológicos eran muy largos y que duraban muchos millones de años. Esta información tranquilizó a Darwin, que se daba cuenta de que en el periodo de una vida natural no era posible que se diera el proceso evolutivo, porque no hay tiempo suficiente para que se aíslen las especies. Tampoco tenía una idea muy clara de qué significaba que una especie tuviera que aislarse, pero sí entendía que la evolución tenía que surgir por conflictos. Entonces, desde el entorno de Malthus, surgió la proposición de que los animales compiten entre ellos. Darwin se dio cuenta de que, con el tiempo necesario, esa competición determina una mejora de la descendencia o, por lo menos, un cambio (el concepto de mejor o peor es posterior, entendiendo como mejor al más adaptado). Darwin se movía cómodamente en ese ambiente de conceptos fisiológicos.

Son realmente interesantes los estudios con las palomas y de selección artificial de los que se desprende que, cuando hay una presión de selección fuerte, se consiguen cambios en muy pocas generaciones.

En eso consiste la selección artificial: al seleccionar directamente para ciertos fenotipos (no necesariamente fenotipos de fecundidad), si existen polimorfismos genéticos, el sistema evoluciona muy deprisa, tal como sabemos hoy en día. Lo que Darwin encuentra en las palomas y en otro tipo de aves o perros, es que pueden crearse estirpes, unas mejores que otras, dependiendo de la descendencia. Sin embargo, su noción de cómo se crean los caracteres que se seleccionan es nula, porque no sabe de genética.

El aspecto clave es que los genes no llegan a mezclarse.

Eso Darwin no lo tiene claro, para él la causa de la evolución era la mezcla de factores, de sangre. Tenía la noción de que al mezclarse factores salen productos finales que son distintos de los de origen. Darwin no puede entender la parte mecánica de cómo esto ocurre, pero hace una proposición lo suficientemente interesante para mostrar que, efectivamente, hay factores de selección, tanto artificial como natural, que dan lugar a cambios a lo largo del tiempo.

Como he mencionado, su noción del tiempo proviene de Lyell y los datos geológicos. En este aspecto, Darwin se encuentra con problemas en la pura observación. Él estaba muy bien informado por las investigaciones geológicas de que había habido cambios dramáticos del registro fósil, por ejemplo en el Cámbrico. ¿Cómo es posible que prácticamente de la nada aparezcan muchos tipos de animales distintos? Se trata de una cuestión muy importante que está por resolver. ¿Cómo surgen de pronto todas estas variantes animales? Darwin no lo sabe pero, por extrapolación, dice que los diferentes tipos de animales que vemos en el Cámbrico tienen que tener su origen en organismos más sencillos. También le preocupan los periodos de extinción y radiación, muy importantes en la evolución.

Los diferentes cortes biológicos van asociados a una pérdida dramática de la fauna y flora tras los que, en muy pocos años, en este caso en miles de años, aparecen nuevas especies. Esto confiere una tremenda rapidez al sistema evolutivo que, en cierto modo, favorece la opinión de Darwin de que las variaciones graduales se limitan a periodos de tiempo en los que las condiciones ambientales son estables, ya que cuando las condiciones ambientales cambian, las variaciones pueden producirse a muchísima velocidad.

Indudablemente, la formación y los antecedentes del propio Darwin tuvieron mucho que ver en los frutos de su investigación.

Darwin era un hombre muy culto y muy bien preparado. Naturalista en su educación, poseía mucha información y de muy buena calidad, a pesar de que vivía prácticamente aislado. La información sobre el tema de la evolución le llegaba de primera mano, pero no podía explicar su mecanismo, porque todavía no se había desarrollado la Genética y no se sabía qué eran los genes. Algunas de sus opiniones pueden considerarse lamarckistas, por ejemplo que el organismo contiene varias gémulas que se acumularán en los gametos y se seleccionarán en la siguiente generación. Por supuesto, hoy en día sabemos que esto no es verdad.

La teoría de Darwin supuso un gran cambio, no sólo para la ciencia, aunque la de la selección natural es una proposición que todavía no se entiende totalmente, porque no tenemos ni idea del tempo, de la velocidad a la que puede ocurrir. Antes se creía que había una masa difusa de diferentes genes que se ayudaban unos a otros para crear distintos factores. Ahora empezamos a saber qué tipo de genes hay y sabemos que, además de ser entes discretos, el número de genes es menor de lo que se pensaba. Lo que ocurre es que se dan múltiples combinatorias de muy pocos genes, la inmensa mayoría de los cuales está conservada entre especies.

Es decir, los genes no tienen muchos grados de libertad de cambio aparte de combinarse entre ellos de diversas maneras. Darwin no pudo saber esto y ello, a su vez, plantea varios problemas. El grado de libertad que tiene el sistema para evolucionar es limitado. No se trata de mezclar factores, sino de sacar partido a los que ya hay y, por lo tanto, esto supone una inercia en el sistema, un freno a la evolución. La evolución sólo tiene salida repitiendo, combinando. Se pueden cambiar muchos factores, pero no es una evolución ad libitum que dependa sólo de los cambios ambientales, sino que está muy limitada por lo que el sistema interno pueda proponer.

Darwin no podía prever, no podía saber, que existía ese mundo genético interno que supone una inercia y determina la variación.

Hasta cierto punto, esto puede deberse al hecho de que hay que construir un ser vivo con la mínima información.

No, esto no es así, es una mentalidad errónea. Las variantes pueden ser muy finas, pero muchas. Un gen puede cambiar de muchas maneras. Sorprendentemente, lo que sabemos hoy en día, es que muchos cambios no se encuentran en el gen, sino en las zonas que regulan la actividad de ese gen, así como en cambios de detalles funcionales de la proteína que codifique. Los cambios de las regiones reguladoras suponen una genética mucho más sofisticada, ni siquiera Mendel podría haberlo intuido. Es ahí donde está el mayor cambio y donde hay multitud de posibilidades cuantitativas para el cambio. Los genes son los mismos, se conservan entre especies porque tienen que reconocerse molecularmente para poder hablar, interaccionar unos con otros.

Sin embargo, estos pequeños cambios permiten mucha variación. Y ahí es donde surge de nuevo el problema del tiempo. ¿A qué velocidad pueden ocurrir estas variaciones? Probablemente la velocidad, según las circunstancias, puede ser enorme. Por ejemplo, en un periodo de tiempo de poco menos que cinco millones de años, que en términos de número de generaciones no es nada, se pueden originar organismos tan distintos como son los perros o las ballenas. La versatilidad del sistema es muy grande y eso es algo que empezamos a entender ahora, como también empezamos a entender la inercia de las cosas que no se pueden hacer. No la de las cosas que sí se pueden hacer, que esas ahí están, sino las que no se pueden hacer. Es decir, que el sistema tiene muchas limitaciones.

Una restricción que siempre me ha parecido singular es la circunstancia de que todos los vertebrados tienen cinco dedos.

Los ha habido con ocho, con siete… es una serie derivable. Son puntos de generación en el blastema primitivo donde pueden salir más, aunque no por ramificación.

Lo que no se ve hoy en día son vertebrados mamíferos que tengan seis dedos.

Hay poblaciones de anfibios perfectamente fértiles y estables que tienen seis dedos, que viven y que no compiten con otras poblaciones. Insisto, la seriación de cómo se hacen los dedos no tiene misterios, ni representa ningún estado basal. Al principio había un número indefinido de dedos que luego empezó a concretarse en siete u ocho dedos, hasta terminar en cinco. El problema de variar el número de dedos es la inercia, y la inercia no es selectiva porque de cinco se puede pasar a tres dedos y en algunas especies también se pueden generar pseudo-dedos a partir de un dedo inicial. Sin embargo, hay ciertos procesos que no son fáciles de cambiar, porque en ellos intervienen muchos factores que no se pueden tocar, y el lenguaje, la sintaxis entendida como las reglas de conexión entre los productos génicos, está por tanto muy restringido. Al problema del miembro quiridio, al misterio de por qué son cinco dedos, yo respondería que son cinco porque se ha llegado a cinco y se ha heredado la fórmula cinco, aunque con muchas variaciones, tanto de supresión como aumento de número por pseudo-dedos.

No creo que haya en ello ningún misterio, nada metafísico ni muy profundo. Recuerdo cuando Gabriel García Márquez estuvo en mi casa porque quería conversar con un biólogo del desarrollo. Me preguntó si era posible biológicamente generar centauros y yo le contesté que, hoy en día, era algo imposible, que habría que haberlo pensado antes en la evolución. García Márquez se quedó un poco triste con mi respuesta.

El centauro es una imagen concebible teóricamente pero no es generativamente posible. Los centauros tienen los órganos del cuerpo duplicados y colocados en

línea, no en paralelo, que sería más fácil. No digamos nada si a eso, además, le añades alas, como a Pegaso. Las alas de los insectos son un derivado que ha crecido por encima de las patas. De hecho, en la misma Drosophila, un mismo primordio original se parte en dos y una mitad origina un ala y la otra una pata. Esto quiere decir que, a lo mejor, nos podrían salir alas, lo digo como pura retórica literaria, pero nunca se podrían hacer seis patas, es decir, cuatro patas y dos brazos. Poner algo en la parte de arriba de una pata o de un apéndice, derivar algo de unos esbozos que están en la base de las patas y utilizarlo, como las branquias, para hacer alas, eso sí es posible.

Pero supondría una inercia tremenda…

Sí, claro. El hecho de que existan estereotipos morfológicos o “tipos” es por inercia. Ahora no se pueden cambiar, se cambiaron cosas cuando había mucho por hacer y había una gran imprecisión o vaguedad ecológica, como sucedió en el Cámbrico, pero después de que se deciden lo que llamamos tipos o clases, casi no hay cambios, y no aparecen nuevos tipos a lo largo de la evolución que no sean derivaciones del Cámbrico. Estos tipos se expanden, crean sus nichos ecológicos y cualquier especie nueva que aparece tiene que competir con una población muy estable y eso no es fácil. Por eso, tras las extinciones hay radiaciones de especies, ya que quedan nichos ecológicos vacíos y la vida se expande. Entonces pueden aparecer especies o taxones menores nuevos, en un periodo muy breve de tiempo.

Otro problema que Darwin no trata, porque no tiene la filosofía necesaria para hacerlo, es el de la tolerancia. ¿Hasta qué punto se puede cambiar el sistema mientras lo permita la selección? Parece que la selección está más preocupada porque las cosas funcionen bien que por el resultado final. Por lo tanto, el sistema tiene cierta “tolerancia”. Esta es la ventaja de la evolución, ya que ha habido propuestas morfológicas que han perdurado porque la selección no las ha frenado. Yo no doy mucha importancia a la tolerancia en el proceso evolutivo pero, si a ella le añades la rapidez, pueden ocurrir grandes cambios morfológicos. El hecho de que pequeños cambios cuantitativos puedan tener resultados finales dramáticamente distintos es, en parte, lo que da lugar a la gran variedad de formas que existen y que tanto admiramos.

Se trata de reglas que surgen a partir de la interacción entre seres vivos. Tal y como ocurrió tras la desaparición de los dinosaurios, parece que las reglas han cambiado. Antes el tamaño era importante para ser poderoso, luego se empezó a valorar la rapidez y la agilidad. Ahora las reglas son distintas y los seres son mucho más pequeños.

Había dinosaurios muy grandes, pero los mamuts y las ballenas, esto es, mamíferos, no son animales precisamente pequeños. Otra de las cosas que no entendemos de la evolución es lo que en inglés se conoce como “tendencia”. Da la sensación de que se inicia un proceso que va en una dirección determinada y que está desplegando algo interno que establece la dirección del próximo cambio. Vuelvo al concepto de tolerancia: probablemente, los mecanismos generativos son más potentes que su carácter de adaptación.

Consideramos adaptado a todo aquel que tiene descendencia. Lo llamamos adaptado porque no tenemos otro nombre que darle, pero esto no quiere decir que esté adaptado en el sentido de la llave y su cerradura, donde existe el equilibrio. Este concepto de adaptación es biológicamente un sinsentido. Los seres adaptados están ahí simplemente porque dejan descendencia. Sabemos que hay movimiento y variaciones en los genes, aunque no sabemos todavía qué genes son los que hacen qué y cómo. Hay variaciones a lo largo de series evolutivas que resultan, por ejemplo, en organismos más grandes. Hay tendencias que sí son claras y que se amplifican con el tiempo. Yo creo que entenderemos más sobre la evolución si la contemplamos como una cuestión de linaje, es decir, cómo han surgido las morfologías y qué genes son los responsables de esos cambios morfológicos. Una vez entendamos esto, habrá que preguntarse cuántos cambios génicos se han necesitado para generar los cambios morfológicos, cuántos de estos cambios han estado expuestos a selección y si el sistema tiene mucha tolerancia. No son detalles, se trata de cuestiones serias que nos faltan todavía por saber.

Pero parece claro que los genes clave están muy conservados.

El concepto de “genes clave” habría que matizarlo, pero sí, los genes que crean la estructura, el esqueleto lógico, están muy conservados. Y hay sorpresas: el ala de un insecto no es homóloga al ala de un ave, porque para que fuera homóloga los genes implicados en su formación tendrían que ser los mismos. Y, sorprendentemente, algunos de los genes que intervienen en la formación de ambas estructuras sí son los mismos y provienen de ancestros que existieron mucho antes de que hubiera patas o alas. Otra de las muchas cuestiones que nos queda por entender sobre la evolución es cómo se comportan los cambios génicos que dan lugar a morfologías incipientes, en su origen. Porque el origen también puede estar expuesto a selección y si está expuesto a selección no se puede considerar como convergencia génica el que los genes necesarios para hacer el ala del pollo sean como los genes que hacen el ala de Drosophila. No es un problema de convergencia, sino un problema de herencia. Lo mismo ocurre con el sistema nervioso o con los elementos sensoriales.

Nos falta mucho por saber pero está claro, y en eso estamos todos de acuerdo, que la explicación se encontrará en el estudio de qué hacen los genes, cómo hablan unos con otros en equipos de genes, lo que yo he llamado “sintagmas”. Podríamos pasar días conversando sobre Darwin y la evolución.

Centrémonos entonces en su trayectoria, en sus antepasados científicos y sus influencias.

Vengo de la escuela de tres grandes científicos. El primero fue V. B. Wigglesworth en Cambridge (Reino Unido), con quien fui a trabajar para aprender fisiología de insectos. Yo ya tenía claro que iba a trabajar con Drosophila, dada la posibilidad que ofrecía de usar su genética. Si vas a trabajar con un organismo tienes que conocer su fisiología, tener ideas mínimas, en este caso de hormonas, metamorfosis, etc. Estuve con Wigglesworth sólo durante medio año. Después me fui a trabajar con Ernst Hadorn en Zurich (Suiza). Con él estudié anatomía comparada dos años y medio a principios de los 60. Con Hadorn aprendí a manejar células. De hecho, las primeras disociaciones de células, que fueron muy útiles experimentalmente, se hicieron allí. Luego estuve en España durante un año y después me fui a CalTech (EE.UU.) donde investigué junto a A. H. Sturtevant y Edward B. Lewis y, efectivamente, aprendí genética. Mi periodo allí fue muy productivo. Más tarde me volví a España. He tenido estas tres referencias: fisiología, comportamiento celular y genética.

Es especialmente interesante el trabajo que ha hecho con clones (generación de grupos de células con genotipo distinto al de las células que las rodean), todo lo referente a mosaicos genéticos.

Sí, el mosaico genético tiene una enorme potencialidad, porque en él puedes estudiar el comportamiento de células en conflicto con las que les rodeaban, que tienen distinto genotipo. El estudio de ginandros (organismos que contienen mosaicos de células femeninas y masculinas) fue interesante porque durante su análisis se descubrió que no había movimientos morfogenéticos mayores desde el blastodermo hasta el final de la embriogénesis. Durante el desarrollo se amplifican los linajes celulares, pero el orden y la relación espacial entre los primordios y el producto final es rígido.

Este descubrimiento fue importante porque la embriogénesis, sobre todo en insectos superiores, era un misterio, una caja negra. La verdad es que no pasaba gran cosa: zonas determinadas en el espacio amplificaban sus linajes y la derivación estaba establecida, tanto entre los insectos hemimetábolos, en los que ves el desarrollo directamente, como entre los insectos holometábolos que pasan por un periodo de metamorfosis en el que no sabes lo que está sucediendo. Sin embargo, de lo que yo estoy más orgulloso es del desarrollo del análisis clonal, es decir, de poder cambiar el genotipo de ciertas células y analizar qué hacen y cómo responden sus células vecinas. En un principio, observamos que la conversación entre células era desesperadamente rígida, todo su comportamiento era autónomo y, sin embargo, intuíamos que el desarrollo del organismo tiene que ir asociado a la comunicación entre células que tienen que integrarse de alguna manera.

Más tarde empezamos a entender en qué condiciones experimentales podíamos estudiar esa integración, y fue un respiro. En el estudio de la genética del desarrollo en general fue muy útil el análisis de genes en particular, como por ejemplo los estudios sobre el gen engrailed. También fue muy importante trabajar sobre lo que yo llamo “genes selectores”, es decir, los genes mayores o más importantes, los que definen compartimentos o segmentos enteros, los que determinan la generación de los apéndices. Fuimos los primeros, y cuando entras en un campo nuevo todos los frutos están por recoger. Fue, desde luego, un buen momento. El resto de la comunidad científica se fue introduciendo en estos temas poco a poco. Los parámetros de la proliferación celular, es decir, el análisis clonal, y la generación de mosaicos genéticos fueron nuevas armas que nos sirvieron para entrar en esa caja negra, que se vio reducida a un problema celular, y ahí estaba la clave de su estudio. Ahora podemos hacernos preguntas sobre cómo se comportan los genes en las células, es decir, reducir la biología del desarrollo a biología celular, y ese ha sido nuestro enfoque de trabajo.

Ha sido una reflexión verdaderamente muy fuerte, con gran potencia.

Sí, así es. El descubrimiento de los bordes de restricción clonal fue una sorpresa y resultó ser la base de por qué había segmentos o compartimentos. Los genes asociados a un territorio determinan la función de las células asociadas a ese territorio. Los genes dirigen las células hasta un punto y les indican que a partir de ese momento pertenecen a otro sistema. La existencia de los compartimentos se basa en la existencia de dichos bordes.

También hay situaciones en las cuales se pueden crear heterogeneidades entre células sin estar separadas por bordes o restricciones de linaje, aunque no sabemos cómo funcionan. Es lo que llamamos reinforcement / extinction, por el que llega un momento en el que se dice a la célula “hasta aquí puedes proliferar”, pero sin estar asociado a la creación de espacio o a linaje. El desarrollo ha resultado ser mucho más modular de lo que se pensaba antes.

Hay módulos genéticos que se utilizan para hacer segmentos espaciales, regiones del animal, que luego se combinan mediante los mecanismos de señalización celular. Se trata de algo modular, es como hacer las piezas de un coche, y eso facilita entender las cosas. Y además, lo que es el colmo, aunque esto no lo descubrimos nosotros, es que estos módulos están conservados, que están haciendo las mismas cosas en organismos muy diversos y yo diría que este sí es un concepto especialmente importante.

Tras la secuenciación del genoma de Drosophila pudimos comprobar que existían en la mosca genes homólogos a los que participaban en el 70% de las enfermedades que afectan a los seres humanos. Era impresionante constatar el nivel de conservación.

A finales de los 70 y principios de los 80 este fue un regalo de los dioses: constatar que los genes estaban conservados fue un paso de gigante. Anteriormente no teníamos el concepto de genes, sino de alelos. Los genes eran variantes circunstanciales, alelos, que daban lugar a morfologías. El hecho de que haya genes normales que participen en los mismos procesos biológicos en otros organismos, que hablen con los mismos otros genes, que la sintaxis de la comunicación entre genes esté conservada, es un regalo de los dioses. Podía no haber sido así.

Hasta entonces pensábamos en estudiar la mosca de la fruta, por ejemplo, para ver cómo sucedían los diferentes procesos biológicos, pero a partir de entonces ya teníamos los genes entre manos.

Sí y además con funciones muy específicas para comunicarse con los otros genes. Se trata de las bases de la gramática genética que, además, está conservada entre organismos y que podemos entender. Como está conservada, tú no puedes cambiar la fonética o el léxico de un organismo a otro, porque sería un caos. Se conserva porque el reconocimiento molecular es la base de la evolución, porque existe el reconocimiento físico entre los productos de los genes y, una vez que se establece, no puedes modificar ese reconocimiento, porque alterarías todo el funcionamiento. Entender que eso es así fue un regalo. De no haber sido así hubiéramos seguido haciendo historia natural, recopilando curiosidades.

Volviendo al tema de la evolución, ahí está la inercia asociada a los procesos biológicos: no se puede cambiar su léxico ni su sintaxis, porque fallaría la comunicación.

Ahora es algo obvio, pero en aquella época no parecía así…

No era nada obvio. Quienes trabajaban en genética de poblaciones, que era la ciencia básica para entender la evolución, manejaban el concepto de alelos, seleccionando genes cuantitativos. Era una pequeña catástrofe hasta que empezaron a aparecer genes discretos con funciones complejas a diferentes niveles jerárquicos de función, organizando espacios, organizando la comunicación entre células, alcanzándose una mayor precisión de entendimiento. Es entonces, al comparar los genes entre sí, cuando se dieron cuenta que son los mismos genes los que pueden estar haciendo una cosa distinta en otra serie filogenética, digamos, por ejemplo, en humanos. De hecho, hoy día se pueden alterar genes para simular enfermedades humanas en Drosophila y se puede estudiar con qué otros genes interaccionan. Se puede, por ejemplo, buscar la relación con enfermedades humanas de genes con función conocida en Drosophila. Las posibilidades de moverse en esa red de interacciones genéticas (para estudiar enfermedades humanas) usando como guía la genética Drosophila es un paso, técnicamente hablando, soberbio.

La posibilidad de hacer un análisis con un número elevado de seres vivos que tienen un fondo genético similar permite hacer experimentos que no se pueden hacer con poblaciones de seres humanos, que tienen un fondo genético muy mezclado y con las que nunca sabrías si el cambio observado es debido a dicho fondo genético. Consideraciones éticas y técnicas aparte, claro.

Esa es otra de las grandes cosas que ha pasado a la genética del desarrollo. Eso de la variabilidad del fondo genético que nos preocupaba, tanto que había que hacer líneas isogénicas para que el fondo genético no influyera en los resultados de los experimentos… Creo que el sistema no tiene tanto ruido genético como pensábamos, sino que las interacciones moleculares son aislables, describibles y, por así decirlo, limpias. No hay mucho ruido en el sistema y eso es lo que permite que, efectivamente, manipulando el gen que causa una enfermedad en humanos causes la misma enfermedad en Drosophila, con sus variaciones de efecto obvias. Puedes entonces preguntarte qué otros genes están interviniendo en el desarrollo de la enfermedad y a quién afecta ese gen en Drosophila, y así puedes aislar los genes que dependen de ese gen mutado. Las posibilidades que obtienes son extraordinarias.

Para buscar genes modificadores es importante tener un fondo genético determinado.

No es tan importante, creo que se le ha dado demasiada importancia al ruido, una importancia que no existía. De hecho, hubo un momento en el que se creía que lo más importante en la evolución eran los genes modificadores, pero eso es un sinsentido. Éstos son genes principales con muy poca conectividad e interacción con otros genes, muy aislados en sus funciones y con funciones muy discriminables. Si tú tienes un gen humano mutado que causa una enfermedad degenerativa como el Alzheimer y lo introduces en Drosophila, puedes analizar por mutagénesis qué otros genes de Drosophila reducen o aumentan el fenotipo de ese mutante y verás que son finitos. Si éstos los analizas en humanos verás que son los mismos genes.

Sí, y siempre se obtiene la información relativa a los procesos biológicos en los que están implicados.

Efectivamente, te da información sobre las redes de interacción. Pero estas interacciones son limitadas, no hay un caos de interacciones, el sistema es muy limpio.

¿Cuáles son las tendencias de la biología? ¿Hacía dónde camina y con qué objetivos?

Los procesos biológicos se estudian en sus detalles y en sus mecanismos en un organismo donde existen los útiles de trabajo necesarios para el estudio, como son la genética, los cultivos celulares, etc. Sin embargo, los problemas biológicos se entienden solamente a nivel evolutivo, y queda mucho por saber. Sobre todo, es importante explorar nuevos organismos. A veces es más fácil trabajar con el organismo que más conoces porque es con el que has investigado toda tu vida.

Éste es el caso de Drosophila, que se trata del organismo que más se conoce genéticamente, donde la identidad y función de los genes, la riqueza de la información de los genes, es mayor. En Drosophila tenemos la ventaja de poder manipular los genes, cambiarlos de sitio, de dosis, de secuencia de DNA, etc. Pero esos estudios que están muy bien, y que, obviamente, son muy importantes para entender la mecánica que posibilita que los genes se comuniquen unos con otros, hay que trasladarlos a dimensiones temporales mayores, porque es ahí donde radica la comprensión. Llega un momento en el que los detalles casi no interesan, o no importan. Filosóficamente hablando, lo que importa es entender las reglas del juego, la lógica del sistema. Por ejemplo, se pueden comparar los datos de genes que tenemos analizados en Drosophila o ratón y tratar de entender lo que a la larga será la evolución: una descripción y un entendimiento de los parentescos. Lo que nos quedará por entender son los pasos y los pequeños procesos que dan lugar a las diferencias de una especie con la inmediatamente cercana. Es posible que nos cueste mucho entender estos detalles. En cierto modo, eso es lo que Darwin describió pero no explicó porque no se podía explicar.

El paso de la especificación o de la diversidad de los mecanismos de especiación es todavía motivo de mucho debate. ¿Cómo las especies se convierten en especies y se aíslan genéticamente? ¿Hasta qué punto es necesario que se aíslen especies morfológicamente distintas, que pueden generar descendencia híbrida?, lo cual ocurre mucho en plantas. Esos detalles, que para muchos son motivo de estudio durante toda su vida, no los entenderemos en mucho tiempo. Quizá a la larga no tengan tanto interés desde el punto de vista de la ciencia básica y nos quedemos sólo con lo invariante, con aquello que confiere la lógica general.

Otro tema pendiente en biología, y no digo por explorar porque hay bastante trabajo hecho, sino por entender, es el sistema nervioso. El sistema nervioso es complejo pero, posiblemente a la larga, también sea categorizable y sea inteligible en cuanto a sus conexiones y su lógica. Y con ello los genes que lo hacen posible, por supuesto.

¿Qué diría respecto al comportamiento animal?

Se trata de un problema enorme que es clave en la evolución, y en este tema estamos realmente empezando, porque sobre comportamiento animal sabemos muy poco. El estudio sobre comportamiento animal implica obtener las bases de referencia para entender el comportamiento humano y cómo se parece éste, en sus componentes fundamentales, al de los animales. ¿Cómo varía una serie o pauta de comportamientos en los monos y cómo se transforma en comportamiento humano?, sabiendo que son muy parecidos en su generación y que tienen que tener muchos aspectos comunes. El nivel más alto es el del lenguaje y cómo ha hecho el cerebro para conseguir que ciertas relaciones neuronales se conviertan en movimientos musculares y produzcan un sonido. Con el lenguaje va asociada la literatura, que ya no es biología pero, en realidad, no sé cuándo termina la biología y cuándo empieza la cultura. Estos son los retos inmediatos. Dicho de otra manera, la humanidad va a tener muchos temas muy interesantes que estudiar intensamente durante más o menos 100 años, acompañados de una mejora de la tecnología. Los científicos se lo van a pasar muy bien en los próximos 100 años.

Y en esos 100 años, ¿Qué expectativas hay? ¿Qué se va a poder descubrir?

Este tipo de previsiones las hacían los israelíes en sus libros de profetas, y yo no lo soy. Se seguirán los caminos que hemos mencionado pero, ¿qué se va a terminar por conocer y, sobre todo, con qué grado de precisión y de predictibilidad?, ya no lo sé. Vamos a iniciar el estudio de temas que hasta ahora o ahora mismo nos parecen muy complicados, como la conciencia.

Relativamente pronto, empezaremos a saber cuáles son las bases de la conciencia, no los detalles de la conciencia, no la conciencia de cada uno en un momento determinado. Como todo, las cosas se empiezan y se van aprendiendo a medida que se van estudiando. En las diferentes etapas de ese conocimiento del comportamiento animal y humano iremos poco a poco. Lo bueno es que cada uno de los que lo estudie disfrutará enormemente. Es obvio que todo esto tendrá beneficios para el ser humano como tal, como ser sociable. La sociedad tiene que apoyarlo. Es la base del progreso, porque el progreso significa mejora, mejor entendimiento, mejor cura de las enfermedades, etc. El progreso pasa por la ciencia básica y eso hay que apoyarlo. Es evidente que hay que hacer un montón de experimentos y tomar medidas que tienen un coste muy alto y que necesitan el apoyo de la sociedad, porque sino nos estancaríamos como civilización y nos quedaríamos como cultura de segunda categoría. Tiene que haber una conciencia social.

Ya han transcurrido 150 años desde que Darwin pronunciara su teoría de la evolución a través de la selección natural y recientemente se ha avivado una ola de pensamiento creacionista, ¿qué opinión le merece este fenómeno?

No confundamos. Es verdad que hay dudas sobre los mecanismos de la selección en la proposición darwinista, que supuso el comienzo y tenía sus limitaciones de conocimiento, pero no hay dudas científicas sobre el fenómeno de la evolución. Esto no quiere decir que la religión no esté dando vueltas por ahí y molestando muchísimo. No tiene nada que ver con la ciencia, si no que es un fenómeno de tipo social, como lo fueron en su día los movimientos revolucionarios, que se dan porque la sociedad los necesita por razones económicas o de poder. A los creacionistas ni se les ocurre poner en duda la teoría darwinista. Dan la lata, tienen derecho a dar la lata, aunque ellos reclaman ser iguales, ser parejos y que lo que dice la Biblia es equiparable a lo que dicen los investigadores científicos.

Es como si nosotros ahora hiciéramos caso de las voluntades de los niños: sabemos que están ahí, les miramos, les sonreímos y seguimos para adelante. Yo escribí una vez un texto sobre una cuestión de interacción entre genes y al final del texto decía que la evolución podía haber ido más deprisa de lo que pensábamos. Recibí la carta de un rabino de una sinagoga diciéndome que le parecía una maravilla que un científico dijera algo que coincide con no sé que postulado de la Biblia que hacía referencia a un cambio evolutivo de algo así como de 800 días. Una ridiculez. No entienden que se están hablando lenguajes distintos, pero la mentalidad bíblica a la hora de explicar fenómenos naturales todavía tiene un peso.

Y, ¿hasta qué punto supone un freno?

No es más que una broma, una curiosidad de los periódicos. Puede que localmente haga daño, pero creo que, a estas alturas, ya no hay nada que digan que tenga interés y que sea motivo de preocupación. Mostrar nuestro interés actúa en beneficio de ellos, que son los que quieren justificar su vida y su evangelismo planteando problemas que no existen. Para mí ha sido muy importante que, entre la década de los 60 y finales de siglo, han cambiado profundamente nuestros puntos de vista y las herramientas para estudiar la ciencia, herramientas que han llegado desde la ciencia básica, no desde la ciencia dirigida para un objetivo concreto. Creo que es muy importante que se mantenga el estudio de la ciencia básica que no está encaminada únicamente a la mejora de objetivos particulares, como por ejemplo, la salud de los seres humanos. Ésta es indudablemente muy importante, pero también es muy importante estudiar los seres humanos normales en sí mismos.

No es inteligente empujar toda la ciencia hacia un objetivo concreto, es importante que mantengamos un nivel de estudio básico para entender los problemas básicos y que de estos salgan soluciones que nadie haya pensado o esperado. Cuando yo era estudiante, el problema de entender las reglas del desarrollo de los seres vivos era lo que más me interesaba, pero nunca hubiera pensado que a principios del siglo XXI tendríamos las claves para entenderlas.

Las herramientas y conocimientos que nos han llevado a este punto vienen de estudios de ciencia básica y no hubiera sido posible planear el camino para llegar aquí mediante estudios más dirigidos. Son muy llamativos los cambios de mentalidad, ahora tenemos las claves del desarrollo en la mano.

Tenemos unas claves distintas a las que teníamos antes. El diálogo entre ciencia básica y ciencia aplicada es muy antiguo. De hecho, mucha de la ciencia básica se ha hecho gracias a descubrimientos tecnológicos, como el microscopio. Son inseparables. Lo que pasa es que, a efectos de financiación, sería un error lanzar todo el potencial hacia lo aplicado porque es lo que puede dar resultados inmediatos y abandonar lo básico. Este sería el fin en términos de la sociedad, porque la sociedad pierde si apoya una postura como esta. La ciencia aplicada ha movilizado la ciencia básica y viceversa, las dos cosas juntas van bien. El error está en romper la baraja y buscar resultados rápidos, eso supondría dar palos de ciego y equivocarse.

¿A partir de qué preguntas se debe encaminar la investigación científica?

Está ocurriendo algo que ya ha ocurrido muchas veces antes: tenemos más cosas de las que podemos entender. Las cosas no se entienden porque las tengas delante, si no que tienes que tener preguntas previas y ordenar las respuestas en base a esas preguntas. Y nos estamos quedando casi sin preguntas, por ejemplo, respecto a la comparación entre genomas de las distintas especies de Drosophila. La primera pregunta era qué diferencias hay entre dichas especies y la respuesta es que muchas, pero no sabemos cuáles son las importantes. Y ese es otro problema, porque pasar de una descripción lineal a una interpretación en el espacio y en el tiempo no es fácil, hay que saber mucho de los pasos de conversión de una en otra, y en ese aspecto estamos en mantillas. El tamaño y la forma no se explican mediante moléculas, las preguntas no están a nivel de las moléculas, están a otro nivel y ese nivel casi no se toca. Es un problema muy grande y a la gente no se le educa para que se haga preguntas de una longitud de onda mayor que la molecular.

Todavía no sabemos qué es eso de la selección natural, conocemos una serie de detalles o propiedades pero desconocemos cómo opera, o si opera igual en todos los casos. Las especies se separan y sus genomas se hacen incompatibles con los de otras especies por razones muy diversas. No hay unos genes específicos que determinen que un organismo sea de una especie distinta a otro. La especiación es clave porque rompe el flujo génico y quizá este sea uno de los problemas. Debería haber más estudios a nivel celular, no sabemos lo suficiente de inventarios y comportamiento celular, qué se dicen las células, cómo se controlan grupos de células. Se está trabajando en ello y es un nivel muy por encima del molecular. El descubrimiento del poder analítico de las moléculas ha engañado a mucha gente, se están dejando los pasos intermedios: la sintaxis no sale de la fonética, y por mucho que alguien haya estudiado fonética, no le sale la sintaxis.

Linaje celular y morfogénesis

Tuve el privilegio de trabajar en el equipo de Antonio García-Bellido en los años 1978/79, en los cuales hicimos el primer análisis de genes que controlan la polaridad de las células en el plano de un epitelio. Actualmente, se sabe que estos genes son clave tanto para el desarrollo normal, como para algunos procesos involucrados en carcinogénesis. Aunque el mencionado estudio, en el cual colaboré, conformaba una pequeña parte del total del laboratorio de García-Bellido, para mí fue marcadamente ilustrativo dada la habilidad de Antonio para ver antes que nadie los puntos clave a estudiar, así como las preguntas más idóneas y sus respuestas.

En 1984 Antonio García-Bellido obtuvo el Premio Príncipe de Asturias de Investigación Científica y Técnica, y once años más tarde se alzó con el Premio Nacional de Investigación Ramón y Cajal por su trabajo sobre el papel de linaje celular en el desarrollo de las moscas adultas. García-Bellido centró sus estudios en la mosca del vinagre, Drosophila melanogaster, que tiene como mayor ventaja un ciclo vital muy rápido y, sobre todo, un amplio rango de herramientas genéticas para su manejo. Para mí, su trabajo más llamativo fueron los mapas blastodérmicos en colaboración con John Merriam, analizando los datos de A. H. Sturtevant, sobre la forma de los bordes entre tejido macho y hembra en moscas ginandromorfas. Dichos bordes demuestran la tendencia de núcleos hermanos a quedarse juntos a lo largo de todo el desarrollo, y reflejan la orientación al azar del huso mitótico en la primera división mitótica del zigoto. Mientras que los bordes parecían tener una forma preferida para cada tejido, no se encontró ninguna estructura adulta proveniente de un solo clon de células. Más tarde, los estudios de García-Bellido y sus colaboradores demostraron líneas de restricción que las células no podían cruzar; los llamados compartimentos. “La teoría de los genes selectores” (Garcia-Bellido, 1975) propuso que dichos genes controlan vías de desarrollo diferentes dentro de compartimentos distintos. David Gubb

Edición realizada por César Tomé López a partir de materiales suministrados por CIC Network