“El cáncer en la nueva era genómica” por Carlos López-Otín

CIC Network

Carlos López Otín

Este texto de Carlos López-Otín apareció originalmente en el número 8 de la revista CIC Network (2010) y lo reproducimos en su integridad por su interés.

El cáncer es una enfermedad que parece haberse instalado de manera permanente en todas las sociedades humanas y cuya capacidad para hacernos sentir vulnerables también parece aumentar cada día. Así, de acuerdo con estimaciones recientes realizadas por expertos de la Organización Mundial de la Salud, se cree que en el año 2020 se diagnosticarán más de 16 millones de nuevos casos de cáncer y habrá alrededor de 10 millones de víctimas mortales causadas por esta enfermedad. Sin embargo, pese a estos números abrumadores que casi asemejan el cáncer a una epidemia moderna, no estamos ante una patología de reciente aparición en el escenario humano y solo es necesario que recordemos su origen para convencernos de ello. En efecto, tras la formación de las primeras células hace más de tres mil millones de años, la vida en nuestro planeta transcurrió en un ámbito exclusivamente unicelular. Milenio tras milenio, la vida unicelular, clónica e inmortal dominó la Tierra hasta que hace unos 800 millones de años, una de estas células primigenias compartió con éxito su vida con otras semejantes, e inició el complejo proceso de construcción de organismos multicelulares. Fue también en ese momento cuando comenzaron a gestarse las primeras vías moleculares que más tarde conducirían al cáncer.

La lenta e imparable transición hacia la pluricelularidad fue un indudable logro evolutivo al que debemos nuestra propia vida. Sin embargo, el proceso de generación de seres pluricelulares dejó necesariamente algunas deficiencias moleculares que nos proporcionaron ventajas evolutivas, pero que simultáneamente nos abocaron a la posibilidad de desarrollar procesos tumorales. El cáncer surge cuando una sola de los billones de células que construyen nuestro cuerpo se transforma, pierde su sentido altruista y se multiplica sin control intentando destruir el organismo al que hasta entonces contribuyó a modelar. Entre las deficiencias mecanísticas intrínsecas a nuestra propia naturaleza pluricelular podemos señalar la falta de fidelidad en los mecanismos de replicación y reparación del DNA, la existencia de una compleja red de señalización inter e intracelular susceptible de sufrir múltiples alteraciones y el mantenimiento en nuestros órganos y tejidos de un cierto número de células –incluyendo las células madre adultas– con gran potencial proliferativo o invasivo. Estas células son absolutamente imprescindibles para afrontar procesos fisiológicos fundamentales como el desarrollo embrionario. Además participan activamente en el mantenimiento y defensa del organismo. La pérdida de los controles que permiten que la función de estas células se mantenga siempre en unos límites apropiados, conlleva la adquisición de las propiedades mitogénicas e invasivas características de las células transformadas que conforman los tumores malignos.

Afortunadamente, nuestro progreso evolutivo también nos ha proporcionado una serie de mecanismos biológicos para tratar de minimizar el potencial tumoral derivado de estas deficiencias surgidas tras la adquisición de la pluricelularidad. Entre ellos podemos citar la capacidad replicativa finita de las células, la cuantiosa inversión en sistemas de reparación del daño genético, los programas de apoptosis o la eficacia de nuestro sistema inmune antitumoral. Pese a ello, es una realidad el hecho de que los organismos pluricelulares desarrollan tumores malignos, y en el caso de nuestra especie, con una frecuencia que ha venido aumentando en las últimas décadas. ¿Cuál es la causa de este aparente incremento en los casos de cáncer? Muy probablemente porque más allá de la evolución biológica, la evolución cultural y social ha conllevado el desarrollo de una gran capacidad de interferir con nuestra propia naturaleza biológica a través de cambios en la dieta, exposición a agentes cancerígenos, o simplemente, por el notable incremento en la esperanza de vida que hoy podemos observar en una parte significativa de las sociedades humanas actuales.

En suma, el cáncer es un proceso patológico muy antiguo que surge como consecuencia inevitable de nuestra propia evolución. La inherente complejidad y diversidad de esta enfermedad hace que solo podamos aventurar ciertas hipótesis acerca de los mecanismos moleculares que generaron los primeros tumores. Sin embargo, parece claro que el cáncer nos ha acompañado desde el principio de nuestra historia como especie. Más aún, los paleopatólogos han encontrado indicios de tumores óseos malignos en vértebras de dinosaurios del periodo Mesozoico, avalando la idea de la antigüedad de los procesos tumorales. También desde el principio, la búsqueda de soluciones frente al problema del cáncer ha sido amplia y diversa. Así, la cirugía, y después la quimioterapia y la radioterapia, aportaron respuestas precisas y evitaron que las palabras cáncer y muerte fuesen términos inseparables dentro de la misma ecuación, de forma que hoy muchos tumores malignos pueden curarse. En efecto, las últimas estadísticas indican que más del 50% de los pacientes con cáncer sobreviven a la enfermedad. Sin embargo, todos tenemos la triste certeza de que la curación de otros tumores nos obliga necesariamente a la exploración de posibles soluciones adicionales.

En este sentido, debemos recordar que hace poco más de tres décadas, un grupo de destacados científicos intuyó que la Biología Molecular, desarrollada vertiginosamente tras el descubrimiento de la estructura en doble hélice del dna por James Watson y Francis Crick, también podía aportar nuevas respuestas al problema del cáncer. En efecto, los avances en esta joven disciplina han contribuido a desvelar secretos importantes de los procesos tumorales y nos han mostrado que, esencialmente, el cáncer es el resultado de la acumulación de daño genético o epigenético en oncogenes, genes supresores y genes de mantenimiento de la integridad del DNA. También hemos aprendido que este daño se hereda de nuestros progenitores en un pequeño porcentaje de casos (alrededor del 5%), pero que en la mayoría de las ocasiones se adquiere a lo largo de la vida por agresiones externas como las radiaciones solares, el tabaco, algunos virus, o simplemente por azar. Además, varias décadas de investigación molecular en biología tumoral nos han enseñado que, tras la impresionante variabilidad clínica y biológica de los tumores malignos, hay una serie de características bioquímicas adquiridas por las células transformadas y compartidas por la mayoría de los tumores. Entre ellas, y siguiendo la estela integradora de Douglas Hanahan y Robert Weinberg, podemos citar la adquisición de mecanismos autónomos de proliferación, la insensibilidad a las señales de inhibición del crecimiento celular, la generación de estrategias de resistencia a la apoptosis, la superación de la barrera de la mortalidad por reactivación de enzimas como la telomerasa, el desarrollo de programas de angiogénesis que aporten el oxígeno y los nutrientes requeridos para la progresión tumoral y finalmente, la adquisición de una capacidad letal de invadir otros territorios corporales y generar metástasis, la manifestación más extrema del caos biológico subyacente a la transformación maligna.

Estudios muy recientes han mostrado que en gran medida, la capacidad metastásica tumoral está ya preinscrita en las alteraciones genómicas responsables de la formación del tumor primario, las cuales conducen a una compleja cascada de acontecimientos sucesivos que implican cambios en la interacción de las células tumorales con componentes específicos de la matriz extracelular, la destrucción local de esa matriz a través de enzimas proteolíticas y la migración activa de dichas células a sitios distintos y distantes del organismo. En efecto, una vez que las células tumorales alcanzan el torrente sanguíneo y se extienden por el cuerpo, la progresión tumoral se torna prácticamente irreversible, limitando extraordinariamente las posibilidades de vencer al cáncer. Por ello, no podemos olvidar que tras todo este volumen de información biológica básica sobre los mecanismos de progresión del cáncer, debe siempre subyacer un deseo profundo y comprometido de encontrar respuestas clínicas para tratar aquellos tumores para los que la Medicina todavía no ha encontrado soluciones adecuadas.

En estos últimos años, el conocimiento molecular acumulado sobre los mecanismos de progresión tumoral ha permitido el desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento del cáncer que se han dado en llamar racionales o dirigidas, para contraponerlas con las derivadas de la quimioterapia citotóxica tradicional que ha sido la base de la Oncología médica durante las últimas décadas. En la actualidad, hay un total de 22 productos aprobados por la FDA para el tratamiento dirigido del cáncer. Entre ellos se encuentran numerosos inhibidores de pequeño tamaño molecular, incluyendo el Imatinib para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, y diversos anticuerpos monoclonales humanizados como el Trastuzumab para el tratamiento del cáncer de mama metastásico. Sin embargo, el elevado potencial mutagénico del cáncer conduce con intolerable frecuencia a las resistencias anti-quimioterápicas y a las recidivas tumorales que obligan una y otra vez al desarrollo de nuevos medicamentos que inclinen la balanza hacia el lado de la vida, en esa batalla permanente entre los fármacos y el cáncer. Sin duda, esta difícil situación conlleva la necesidad de implementar nuevas aproximaciones experimentales que proporcionen oportunidades terapéuticas mejores y más diversas. En este sentido, la resolución de la estructura tridimensional de las distintas proteínas asociadas al cáncer, el diseño de chips genéticos que permiten el análisis global de los cambios en la actividad génica durante la progresión de la enfermedad y la creación de animales transgénicos «humanizados» en los que se pueden examinar los mecanismos de desarrollo del cáncer y los efectos de nuevos fármacos antitumorales, constituyen aspectos que han dirigido muchos estudios recientes en el campo de la investigación oncológica. Además, el estudio detallado de procesos complejos como la adicción oncogénica y no-oncogénica o la letalidad sintética en células tumorales, la identificación de las alteraciones inmunológicas y metabólicas asociadas a la transformación maligna, el esclarecimiento de las complejas conexiones entre distintos sistemas reguladores co-optados por las células tumorales, y la definición precisa de la importancia de las células stem en la progresión tumoral representan algunos de los campos que pueden proporcionar nuevas claves acerca de las funciones biológicas que resultan alteradas en el cáncer. Es de esperar que el futuro progreso en todos estos ámbitos pueda conducir finalmente a la instauración de nuevas estrategias terapéuticas antitumorales más eficaces que las disponibles en el momento presente.

Sin embargo, la extraordinaria complejidad del cáncer nos obliga a ampliar nuestra mirada científica mucho más allá de todas las aproximaciones actuales. En este sentido, el nuevo proyecto de los genomas del cáncer, constituye en mi opinión un hito en la investigación oncológica. El proyecto pretende determinar la secuencia completa de nucleótidos de al menos 500 genomas tumorales de pacientes con cada uno de los tipos de cáncer más frecuentes, incluyendo enfermos con leucemia linfática crónica que es el proyecto que se va a realizar en España. En este proyecto participan científicos de numerosas instituciones públicas españolas, coordinados desde el Hospital Clínico de Barcelona por el Dr. E. Campo y desde nuestro propio grupo de investigación, ubicado en la Universidad de Oviedo. Los resultados de este proyecto a largo plazo, sumados a los de otros 10 proyectos equivalentes sobre diferentes tumores, que ya se están desarrollando en otros países, permitirán disponer de una información fundamental acerca del paisaje genético del cáncer. Paralelamente, se realizarán estudios epigenéticos y proteómicos que contribuirán a ofrecer una amplia información molecular acerca de cada tumor. En último término, esta aproximación global al estudio del cáncer podrá conducir al diseño racional de una nueva generación de medicamentos más selectivos y eficaces que los disponibles en la actualidad, y que formarán parte de lo que podemos denominar estrategias de terapia combinada frente al cáncer. Así, junto a las aproximaciones tradicionales basadas en la cirugía, radioterapia y quimioterapia, que deberán mantenerse y perfeccionarse, tendrán que introducirse tratamientos complementarios derivados del conocimiento genómico de cada tumor de cada paciente.

No obstante, hay que insistir en la idea de que el desciframiento del genoma de los tumores malignos no va a representar la curación rápida y definitiva de todos los tipos de cáncer, sino la posibilidad de ofrecer a los oncólogos toda la información biológica y molecular posible acerca de cada tumor, que permita la instauración de tratamientos individualizados para cada paciente. Para lograr este objetivo fundamental deberán superarse todavía una serie de barreras científicas, tecnológicas y económicas que limitan las posibilidades actuales de estos proyectos. Así, este trabajo de secuenciación genómica solo representa una etapa inicial que habrá que completar con estudios funcionales que permitan definir cuáles son las mutaciones impulsoras o conductoras de la transformación maligna y cuáles son meras acompañantes del proceso. En cuanto a los avances tecnológicos, no podemos sino reconocer que en un espacio brevísimo de tiempo la metodología genómica ha progresado de manera extraordinaria.

Hoy, en el Centro Nacional de Análisis Genómico recientemente inaugurado en Barcelona, se puede determinar la secuencia completa de un genoma humano en apenas tres días, aunque la labor de análisis de esa información es todavía muy compleja y requiere la participación de expertos de los que solo hay unos pocos en España. El coste económico del proceso de secuenciación genómica también se ha reducido de manera espectacular, lo cual acerca notablemente a la realidad la opción de descifrar genomas individuales en un futuro próximo con alta eficiencia y de manera relativamente asequible. Por último, y pese a que estos proyectos genómicos están todavía en fases muy preliminares, cabe señalar que éxitos recientes como el hallazgo en tumores cerebrales de mutaciones frecuentes en los genes IDH que hasta ahora no se habían encontrado alterados en el cáncer, constituyen un ejemplo importante de las nuevas posibilidades que ofrece la Medicina Genómica. Probablemente, esta disciplina abrirá una ventana al descubrimiento de nuevos genes, nuevos procesos, nuevos mecanismos y nuevas interacciones que a su vez conducirán a nuevos tratamientos que tal vez no consigan curar definitivamente, pero si al menos controlar, aquellos tumores para los que en la actualidad no hay soluciones eficaces.

En definitiva, una amplia, sorprendente y estimulante colección de estudios recientes ha comenzado a mostrar que tras la extraordinaria variabilidad clínica y biológica de los tumores malignos, subyace una lógica molecular común que puede ser comprendida o interpretada mediante la definición de una serie de mecanismos bioquímicos comunes a dichos tumores. La investigación detallada de estos mecanismos, el estudio global de los genomas del cáncer, la estrecha colaboración de la investigación básica, clínica y epidemiológica en Oncología y la implantación de exigentes medidas de prevención y concienciación social sobre esta patología serán fundamentales para afrontar los numerosos retos todavía pendientes en torno a una enfermedad que nos recuerda con perseverancia la fragilidad humana.

Carlos López Otín 2

Carlos López-Otín es catedrático de Bioquímica y Biología Molecular en la Universidad de Oviedo, donde compagina su labor docente con el desarrollo de líneas de investigación sobre cáncer, envejecimiento y análisis funcional de genomas. Codirige el proyecto español de los Genomas del cáncer, es miembro de la Real Academia de Ciencias y ha recibido diversas distinciones incluyendo el Premio Nacional de Investigación Santiago Ramón y Cajal.

Edición realizada por César Tomé López a partir de materiales suministrados por CIC Network

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