El grupo de investigación Lipids & Liver de la UPV/EHU ha demostrado que modificando de manera específica el uso de metionina en el hígado de ratones obesos, a través del silenciamiento del gen Mat1a, se obtiene un efecto global sobre el organismo: se previene y revierte la obesidad, desaparecen la resistencia a la insulina y el exceso de lípidos circulante y se consumen los lípidos del hígado.
La obesidad es un importante problema de salud pública con una prevalencia creciente en todo el mundo. Se considera que para el 2030 entre un 50-60 % de la población va a ser obesa. La obesidad es un factor de riesgo establecido para diversas enfermedades como la enfermedad del hígado graso no alcohólico, ahora también conocida como esteatosis hepática metabólica, la diabetes tipo 2 y la dislipemia (alteración de los niveles de lípidos y proteínas en sangre), entre otras. La pérdida de peso mediante tratamientos farmacológicos, intervenciones en el estilo de vida o incluso la cirugía son eficaces para tratar las comorbilidades relacionadas con la obesidad. Sin embargo, sigue siendo necesario comprender mejor la conexión entre los diferentes trastornos metabólicos relacionados con la obesidad para poder proponer nuevas terapias.
La investigadora principal del grupo Lipids & Liver de la UPV/EHU Patricia Aspichueta se muestra muy satisfecha con los resultados obtenidos en la investigación, que son “importantes y clarísimos”. Tras cinco años de exhaustiva investigación colaborativa, este grupo ha obtenido “información de cómo el hígado puede regular la obesidad y las enfermedades asociadas a esa obesidad; cómo modulando o restringiendo el uso de metionina (un aminoácido esencial que se obtiene únicamente a través de la dieta) dentro del hígado, conseguimos mejorar el estado corporal: mejorar la obesidad y las enfermedades asociadas a ella. Aportamos datos importantes y esperanzadores en este camino. Sin embargo, no está todo descubierto y hay que aportar mucho más”, afirma la investigadora.
En el estudio liderado por Aspichueta se ha conseguido, en ratones obesos, prevenir y revertir la obesidad, así como la resistencia a la insulina y la hepatosteatosis (acumulación de grasa en el hígado) asociadas, aumentando el gasto energético, además de reducir los lípidos en el suero y del hígado. Según explica la doctora, “modificando de manera específica en el hígado el uso de la metionina, a través del silenciamiento del gen Mat1a, obtenemos un efecto global sobre el organismo: el hígado genera una molécula que se secreta al torrente circulatorio y tiene efectos sobre otros tejidos debido a su alta capacidad para modular el metabolismo de todo el organismo. Entre otros, uno de los tejidos que regula es la grasa parda; al activarse esta grasa parda, se activa el consumo de grasas del organismo en este tejido, dando lugar a una serie de efectos beneficiosos: los ratones bajan de peso, desaparece la resistencia a insulina, desaparece el exceso de lípidos circulante en sangre y disminuyen los lípidos del hígado”.
No obstante, Aspichueta enfatiza que este es un paso más: “Nosotros hemos realizado un análisis en modelos animales; pero todavía queda mucho por hacer: hay que investigar sobre posibles efectos adversos, antes de llevar todo esto a un ensayo clínico. Se puede restringir el uso de la metionina en el hígado, pero nunca se debe inhibir. Esta restricción produce una serie de cambios a nivel del metabolismo hepático, y hay que tener cuidado. Hay que mantener todo en equilibrio, porque si mantienes una inhibición muy larga, también puede tener un efecto perjudicial”. La obesidad es una enfermedad muy compleja, que no solamente concierne al hígado o al tejido adiposo, también está implicado el cerebro. “Es una enfermedad tan compleja que tiene mecanismos compensatorios. Esta investigación es, por tanto, un granito de arena más; una información importante para saber cómo funciona todo el metabolismo en esta enfermedad tan compleja”, afirma.
La prevalencia de la obesidad, del sobrepeso, cada vez es más elevada. Entre un 70-80 % de pacientes con obesidad, tienen problemas de esteatosis hepática metabólica, es decir, de enfermedad hepática. En algunos de estos pacientes, progresa, se complica y acaba en una hepatitis por grasa, o incluso en cáncer hepático. “Nuestro objetivo es poder determinar cómo parar la generación de esta enfermedad en el hígado y su progresión. Y si conseguimos de alguna manera detener o revertir esta obesidad y todos estos efectos nocivos, podremos ayudar a disminuir quizá la prevalencia del cáncer. Si conseguimos conocer cómo modular esta obesidad y con ello todas las enfermedades asociadas, podremos ralentizar la progresión hacia este problema de alta prevalencia”, concluye.
Referencia:
Diego Sáenz de Urturi, Xabier Buqué, Begoña Porteiro, Cintia Folgueira, Alfonso Mora, Teresa C. Delgado, Endika Prieto-Fernández, Paula Olaizola, Beatriz Gómez-Santos, Maider Apodaka-Biguri, Francisco González-Romero, Ane Nieva-Zuluaga, Mikel Ruiz de Gauna, Naroa Goikoetxea-Usandizaga, Juan Luis García-Rodríguez, Virginia Gutierrez de Juan, Igor Aurrekoetxea, Valle Montalvo-Romera, Eva M. Novoa, Idoia Martín-Guerrero, Marta Varela-Rey, Sanjay Bhanot, Richard Lee, Jesus M Banales, Wing-Kin Syn, Guadalupe Sabio, María L. Martínez-Chantar, Rubén Nogueiras, Patricia Aspichueta (2022) Methionine adenosyltransferase 1a antisense oligonucleotides activate the liver-brown adipose tissue axis preventing obesity and associated hepatosteatosis Nature Communications doi: 10.1038/s41467-022-28749-z
Edición realizada por César Tomé López a partir de materiales suministrados por UPV/EHU Komunikazioa
