El receptor de la hormona del crecimiento puede tener origen neandertal
Desde su origen hasta su extinción, hace unos 40 000 años, los neandertales (Homo neanderthalensis) habitaron extensas zonas de Europa, Oriente Medio y Asia Central. Se estima que el linaje de esta especie se separó del nuestro hace unos 500 000 años. A partir de sus restos fósiles sabemos que eran considerablemente robustos, sus huesos eran más gruesos que los nuestros y las inserciones musculares revelan una musculatura muy desarrollada (Figura 1). Sin embargo, desconocemos las bases genéticas de estas diferencias con los humanos modernos.
Un grupo de investigación liderado por Hugo Zeberg (Instituto Karolinska) y Philipp Kanis (Instituto Max Planck) ha realizado un estudio del genoma neandertal, prestando especial atención a los genes que regulan el crecimiento corporal. En este estudio también ha participado Svante Pääbo (Premio Nobel de Medicina y Fisiología en 2022 por sus investigaciones en paleogenética).
La comparación de las secuencias genéticas humanas y neandertales reveló una pequeña diferencia en el gen del receptor de la hormona del crecimiento. Recordemos que esta hormona, secretada por la hipófisis, es captada por un receptor celular específico que promueve la proliferación, sobre todo en esqueleto y músculo. Alteraciones en este sistema, por defecto o exceso, provocan anomalías como el enanismo, el gigantismo y la acromegalia.
La diferencia detectada consistió en dos aminoácidos del receptor (Figura 2). En concreto una cisteína está sustituida por una fenilalanina en la posición 422 de la secuencia neandertal, mientras que una treonina reemplaza a una prolina en la posición 561. Estos cambios se simbolizan con las siglas C422F y P561T, respectivamente. Ambos cambios aparecen en el linaje neandertal, después de que se separara de dicho linaje el de los denisovanos (Figura 2). Los cambios no aparecen en otros homínidos arcaicos, por lo que se consideran un carácter específico de los neandertales.
¿Tienen estas sustituciones alguna relevancia en el funcionamiento del receptor? Para comprobar esta posibilidad, los investigadores desarrollaron cultivos de una línea celular de ratón dependiente de la presencia de hormona del crecimiento. Estas células no sobreviven sin los receptores. Cuando se induce en las células la expresión del receptor de la hormona del crecimiento, las células proliferan normalmente. Eso sí, el receptor neandertal, con las dos sustituciones de aminoácidos, provoca una mayor proliferación (un 39% más al cabo de cinco días) que el receptor humano. Dicho de otra forma, el receptor neandertal parece funcionar más eficazmente que el humano a la hora de promover el crecimiento celular. En sucesivos experimentos se pudo demostrar que el efecto se debe solo a la sustitución P561T, ya que C422F, por sí sola, no tiene efecto sobre la proliferación.
Los investigadores emprendieron una búsqueda exhaustiva de estas dos sustituciones en cinco biobancos de datos genéticos, con un total de 1,1 millones de registros. Resultó que en humanos modernos estas variantes aparecen con una frecuencia variable, 20% y 15% en habitantes del sur y este de Asia, respectivamente, 2% en nativos americanos y 0,5% en europeos, con una ausencia completa en África subsahariana. Evidentemente, el origen de estas variantes se debe a la hibridación entre neandertales y Homo sapiens, probablemente hace unos 47 000 años. Esta hibridación nunca se produjo en África, lo que explica la ausencia de esta variante genética. La cuestión es: ¿existe alguna consecuencia de estas variantes en la morfología corporal?
Pues sí, al menos desde el punto de vista estadístico. En promedio, los portadores de C422F y P561T tienen unos 270 gramos más de masa muscular que los no portadores, así como 285 g más de peso corporal, 0,3 cm más de altura y 0,27 cm más de circunferencia de cadera. No se observan diferencias en niños menores de 11 años, por lo que los cambios deben desarrollarse en la pubertad.
Por otro lado, odontólogos japoneses ya habían detectado que la variante P561T estaba asociada a una menor longitud de las raíces dentales y un ramo mandibular más corto, provocando un mayor riesgo de sobremordida (dientes superiores superpuestos a los inferiores). Curiosamente, estas características dentarias y mandibulares aparecen también en los neandertales (Figura 3).
La siguiente pregunta es: ¿cómo puede una sustitución puntual de un aminoácido en un receptor hormonal tener impacto sobre la proliferación celular y sobre la morfología corporal?
La respuesta probablemente está relacionada con el mecanismo de actuación del receptor de la hormona del crecimiento (Figura 4). Cuando el receptor se une a la hormona, forma un dímero (unión de dos proteínas), y ello activa la enzima JAK2. Esta enzima fosforila (une grupos fosfato) a cinco aminoácidos, concretamente tirosinas, del receptor. A continuación se produce el anclaje de una proteína (STAT5) que es activada por JAK2, entra en el núcleo, interactúa con el ADN, y provoca la síntesis de un promotor del crecimiento celular. La sustitución P561T está muy próxima a tres sitios de fosforilación (Figura 2), y probablemente un pequeño cambio conformacional incrementa la eficacia de JAK2 en su interacción con el receptor y con STAT5.
En resumen, nuestros lectores europeos tienen una posibilidad entre 200 de portar un receptor de la hormona del crecimiento de origen neandertal. Esto solo implica una probabilidad algo mayor de desarrollar las características físicas que hemos mencionado.
Referencias
Kanis, P., Berreiter, M., Sieme, D. et al. (2026). Increased signaling of the Neanderthal growth hormone receptor. Curr. Biol., doi: 10.1016/j.cub.2026.07.025.
Sobre el autor: Ramón Muñoz-Chápuli Oriol es Catedrático de Biología Animal (jubilado) de la Universidad de Málaga.
