La semana pasada describíamos 6 propuestas para mejorar la forma en que se hace ciencia. Una de ellas era asumir que ningún estudio aislado prueba nada. Ni tampoco una serie de ellos. Ni siquiera si la publica Science.

Sendos estudios independientes realizados uno en la Universidad de California en San Francisco [1] y el otro en la Universidad Johns Hopkins en Baltimore [2], han demostrado que un modelo que estaba prácticamente aceptado para la formación de recuerdos a largo plazo no se sostiene. Ambos estudios, publicados en Nature, coinciden al encontrar que ratones carentes de una enzima, que se suponía que era la responsable de “fabricar” los recuerdos, eran tan capaces de formarlos como los ratones normales. Pongámoslo en contexto.

Se cree que cuando aprendemos algo lo que ocurre es que se forman nuevas conexiones entre neuronas, nuevas sinapsis, y que se refuerzan de tal forma que se recuerda en el futuro. La cuestión es, ¿cómo se refuerzan las conexiones para que se formen los recuerdos a largo plazo?

Un grupo de investigación de la Universidad del Estado de Nueva York en Downstate sugirió que la clave del proceso era una enzima que ellos habían descubierto, llamada PKM-zeta (PKM-ζ ). En 2006 [3] el grupo de investigación levantó una gran polvareda mediática cuando creó una molécula que parecía bloquear la acción de PKM-ζ, y sólo de PKM-ζ. Cuando esta molécula, llamada ZIP, se administraba a ratones borraba completamente los recuerdos a largo plazo existentes. Es fácilmente imaginable cómo periodistas y blogueros extrajeron todas las interpretaciones posibles de este descubrimiento, incluyendo las implicaciones éticas, criminales y de uso en ciencia ficción de borrar la memoria.

Pero para los investigadores interesados en conocer el funcionamiento del encéfalo, ZIP era sólo un medio para estudiar PKM-ζ. Desde 2006 se han publicado muchos artículos en journals de prestigio sobre PKM-ζ y ZIP, incluidos unos cuantos del grupo de Downstate en Science. Lo mejor del asunto es que nadie sabía, ni parecía muy interesado en saber, el mecanismo de acción de PKM-ζ, sobre qué actúa.

Y esto es precisamente lo que los grupos de San Francisco y Baltimore querían averiguar. Para ello emplearon ratones modificados genéticamente que no podían expresar (producir) PKM-ζ. La idea original era comparar las sinapsis de los ratones modificados con la de los ratones normales, ver en qué se diferenciaban, y de esta forma arrojar algo de luz sobre el mecanismo de acción de PKM-ζ.

Pero, ¡oh, sorpresa! Ambos grupos encontraron que los encéfalos de los ratones modificados eran indiscernibles de los normales. Es decir, la carencia de PKM-ζ que se suponía que impediría la capacidad de reforzamiento de las sinapsis, no lo hacía. No sólo eso, sino que las sinapsis de los ratones carentes de PKM-ζ respondían a la molécula borramemorias ZIP exactamente igual que las de los ratones normales.

El grupo de Baltimore se planteó entonces si, ante la carencia de PKM-ζ, los encéfalos de los ratones habían encontrado una ruta sustitutoria para reforzar las sinapsis, parecido a la forma en la que una persona ciega aprende a obtener más información de sus otros sentidos. Para averiguarlo, los investigadores crearon ratones cuyos genes para PKM-ζ funcionaban normalmente hasta que se les administraba un fármaco que bloqueaba estos genes. Esto les permitía estudiar ratones carentes de PKM-ζ que no habían tenido oportunidad de desarrollar una ruta alternativa a la pérdida del gen. En nuestro símil, estudiar cómo se desenvuelve una persona que ha perdido la vista repentinamente a los veinte años de edad frente a una persona que es ciega de nacimiento. Aún así, las sinapsis de los ratones carentes condicionalmente de PKM-ζ respondían a los estímulos exactamente igual que las de los ratones normales.

Lo que esto significa es que PKM-ζ no es la clave en la formación de recuerdos a largo plazo que habían sugerido los estudios anteriores, aunque tenga algún papel por determinar en la memoria. Por tanto, no se sabe tampoco sobre qué actúa ZIP. Como su efecto parece estar contrastado, la cuestión ahora es la contraria de la que llevó a su descubrimiento: descubrir cuál es su diana. Sólo entonces comenzaremos a comprender a nivel molecular cómo se refuerzan las sinapsis y cómo se forman los recuerdos en respuesta a estímulos.

Mientras ello ocurre, no está de más recordar que todo hallazgo publicado es provisional hasta que haya sido verificado reiterada e independientemente. Hoy estos artículos son relevantes por su componente experimental. Pero no debemos olvidar que ya en 2011 había quien no encontraba lógica en los resultados de Downstate [4].

Referencias:

[1] Anna M. Lee, Benjamin R. Kanter, Dan Wang, Jana P. Lim, Mimi E. Zou, Chichen Qiu, Thomas McMahon, Jahan Dadgar, Sarah C. Fischbach-Weiss & Robert O. Messing (2013) Prkcz null mice show normal learning and memory Nature DOI: 10.1038/nature11803

[2] Lenora J. Volk, Julia L. Bachman, Richard Johnson, Yilin Yu & Richard L. Huganir (2013) PKM-ζ is not required for hippocampal synaptic plasticity, learning and memory Nature DOI: 10.1038/nature11802

[3] Pastalkova E, Serrano P, Pinkhasova D, Wallace E, Fenton AA, & Sacktor TC (2006) Storage of spatial information by the maintenance mechanism of LTP Science PMID: 16931766

[4] John Lisman (2011) Memory erasure by very high concentrations of ZIP may not be due to PKM-zeta Hippocampus DOI: 10.1002/hipo.20980

Sobre el autor: César Tomé López es divulgador científico y editor de Mapping Ignorance