Una comunicación entre tumor y cerebro reduce la respuesta inmune al cáncer
En los últimos años se ha puesto de manifiesto que los tumores malignos son inervados por fibras del sistema nervioso periférico, y que un mayor grado de inervación está asociado a un comportamiento más agresivo del cáncer y un peor pronóstico. En un artículo anterior de “Vida fascinante” describíamos cómo las células tumorales son capaces de “robar” mitocondrias a las neuronas, aumentando así su capacidad de producir energía y, por tanto, su crecimiento y agresividad.
Una investigación, recién publicada en Nature, proporciona una nueva explicación para la relación entre inervación y crecimiento tumoral, explicación que no es menos sorprendente que la anterior. El tumor es capaz de comunicarse con el cerebro e inducir, a través de esta comunicación, una inhibición de las defensas inmunitarias antitumorales.
La investigación, liderada por la universidad de Pennsylvania, utilizó como modelo una cepa de ratones modificados genéticamente en los que se puede inducir el desarrollo de adenocarcinomas pulmonares. Se comprobó que estos tumores estaban densamente inervados, y que las fibras nerviosas eran de tipo sensorial y procedían del sistema nervioso parasimpático, en concreto del ganglio nodoso vagal (Figura 1). Este ganglio del nervio vago, situado en la base del cráneo, recibe información del corazón, vías respiratorias y tracto digestivo, una información esencial para regular el funcionamiento de estos sistemas. Diversos experimentos mostraron que el crecimiento de las fibras nerviosas era inducido por el propio tumor, mediante factores neurotróficos (Figura 1). Las fibras nerviosas procedían de un tipo concreto de neuronas vagales, caracterizadas por la expresión del receptor del neuropéptido Y (Npy2r) y un canal iónico (Trpv1).
Estas observaciones sugerían que el tumor estaba emitiendo algún tipo de información a través de las fibras sensoriales. Lo interesante es que cuando se anulaba la función de las neuronas vagales Npy2r se producía una disminución de la carga tumoral en los pulmones (Figura 1). Por tanto, la información que el tumor transmitía por esta vía parecía ser relevante para su progresión.
El equipo investigador constató que en el entorno tumoral se localizaban abundantes células del sistema inmune, en concreto células T, un tipo de linfocitos que atacan a las células cancerosas. Las células T forman parte de los mecanismos inmunitarios con los que intentamos defendernos del cáncer. En los ratones de nuestro caso, la eliminación de las señales transmitidas por el tumor a través de las neuronas vagales no reducía el crecimiento tumoral si al mismo tiempo se eliminaban las células T. Dicho de otra forma, las células T eran las responsables de frenar el crecimiento del cáncer, y las señales enviadas por el tumor a través del nervio vago inhibían de alguna forma esta función defensiva.
La explicación del fenómeno fue sorprendente. Las señales vagales emitidas por el tumor llegaban hasta el tronco cerebral, donde se generaba una respuesta a través del sistema nervioso simpático. Esto no es extraño. El juego de información sensorial parasimpática y respuesta simpática es fundamental para regular el funcionamiento de los sistemas respiratorio, cardiovascular o digestivo. Pero en el caso de los ratones con cáncer, la respuesta simpática se traducía en una producción de noradrenalina que inducía una respuesta de los macrófagos alveolares del pulmón, a través de sus receptores beta-adrenérgicos. Los macrófagos alveolares son células inmunitarias residentes en los alvéolos pulmonares y que fagocitan partículas inhaladas, bacterias y detritos, protegiendo al pulmón y regulando respuestas pro y antiinflamatorias. Pueden desempeñar funciones variadas dependiendo de las señales que reciban, y ahí está la clave de su implicación en el caso de los tumores pulmonares. Las señales adrenérgicas recibidas de los terminales simpáticos polarizaban a los macrófagos alveolares para que desempeñaran una función inhibitoria de las células T. De hecho, ratones deficientes en el receptor b2-adrenérgico mostraron una menor carga tumoral en los pulmones (Figura 1).
Recapitulemos: el tumor pulmonar induce el crecimiento de fibras de un tipo especial de neuronas del nervio vago y envía a través de ellas señales al tronco cerebral. Este responde aumentando la actividad simpática en el entorno del tumor. Los macrófagos alveolares responden a esta actividad inhibiendo a las células T que deberían estar atacando al tumor. El tumor, por tanto, crece sin que el sistema inmune dificulte su progresión (Figura 2).
Es la primera vez que se observa que células tumorales se comuniquen con el cerebro para manipular señales nerviosas y manejar el sistema inmune en su propio beneficio. Una vez más nos sorprenden las estrategias “inteligentes” que adopta el cáncer para obtener ventajas a costa de su víctima. Pero lo importante es que cada nuevo descubrimiento abre vías alternativas para actuar contra la progresión tumoral. De hecho, en los últimos años se había observado que el tratamiento de pacientes de cáncer pulmonar con beta-bloqueantes (inhibidores de los receptores beta-adrenérgicos) parecía frenar la progresión de la enfermedad. El descubrimiento publicado en Nature puede haber explicado la razón.
Referencias
Wei, H.K., Yu, C.D., Hu, B. et al. (2026) Tumour-brain crosstalk restrains cancer immunity via a sensory-sympathetic axis. Nature doi: 10.1038/s41586-025-10028-8
Sobre el autor: Ramón Muñoz-Chápuli Oriol es Catedrático de Biología Animal (jubilado) de la Universidad de Málaga.
