Los biólogos han descubierto que las mitocondrias de diferentes tejidos se comunican entre sí para reparar las células dañadas. Cuando su señal falla, el reloj biológico comienza a detenerse.

Un artículo de Viviane Callier. Historia original reimpresa con permiso de Quanta Magazine, una publicación editorialmente independiente respaldada por la Fundación Simons.

El envejecimiento puede parecer un proceso no regulado: a medida que avanza el tiempo, nuestras células y cuerpos inevitablemente acumulan golpes y abolladuras que causan disfunciones, fallos y, en última instancia, la muerte. Sin embargo, en 1993 un descubrimiento trastocó esta interpretación de los hechos. Los investigadores encontraron una mutación en un solo gen que duplica la esperanza de vida de un gusano; trabajos posteriores demostraron que varios genes relacionados, todos ellos implicados en la respuesta a la insulina, son reguladores clave del envejecimiento en una gran cantidad de animales, desde gusanos y moscas hasta humanos. El descubrimiento sugería que el envejecimiento no es un proceso aleatorio (de hecho, lo regulan genes específicos) y abría la puerta a más investigaciones sobre cómo se produce el envejecimiento a nivel molecular.

Recientemente, una serie de artículos han documentado una nueva vía bioquímica que regula el envejecimiento, que se basa en señales transmitidas entre las mitocondrias, los orgánulos conocidos por ser el centro energético de la célula. Trabajando con gusanos, los investigadores descubrieron que el daño a las mitocondrias en las células cerebrales desencadenaba una respuesta de reparación que luego se amplificaba, desencadenando reacciones similares en las mitocondrias de todo el cuerpo del gusano. El efecto de esta actividad de reparación fue extender la esperanza de vida del organismo: los gusanos con daño mitocondrial reparado vivieron un 50% más.

Es más, las células de la línea germinal (las células que producen óvulos y espermatozoides) son fundamentales para este sistema de comunicación antienvejecimiento. Es un hallazgo que añade nuevas dimensiones a las preocupaciones sobre la fertilidad implícitas cuando la gente habla sobre el envejecimiento y su «reloj biológico». Algunos de los hallazgos se han publicado en Science Advances y otros en el servidor de preimpresión científica biorxiv.org este otoño.

La investigación se basa en trabajos recientes que sugieren que las mitocondrias son orgánulos sociales que pueden comunicarse entre sí incluso cuando se encuentran en tejidos diferentes. En esencia, las mitocondrias funcionan como walkie-talkies celulares, enviando mensajes por todo el cuerpo que influyen en la supervivencia y la duración de la vida de todo el organismo.

“Lo importante aquí es que además de los programas genéticos, también hay un factor muy importante para regular el envejecimiento, que es la comunicación entre los tejidos”, explica David Vílchez, que estudia el envejecimiento en la Universidad de Colonia y no ha participado en el estudio.

El biólogo celular Andrew Dillin descubrió los primeros indicios de esta nueva vía que regula la duración de la vida hace aproximadamente una década. Estaba buscando genes que prolongaran la vida en los gusanos Caenorhabditis elegans cuando descubrió que dañar genéticamente las mitocondrias extendía la vida de los gusanos en un 50%.

Esto fue inesperado. Dillin había asumido que las mitocondrias defectuosas acelerarían la muerte en lugar de prolongar la vida; después de todo, las mitocondrias son fundamentales para el funcionamiento celular. Sin embargo, por alguna razón, el deterioro del buen funcionamiento de las mitocondrias obligaba a los gusanos a vivir más tiempo.

Más intrigante fue el hecho de que las mitocondrias dañadas en el sistema nervioso de los gusanos parecían estar impulsando el efecto. «Esto significa en realidad que algunas mitocondrias son más importantes que otras», afirma Dillin, que ahora es profesor en la Universidad de California, Berkeley. «Las neuronas dictan esto sobre el resto del organismo, y esto fue realmente sorprendente».

Ahora, Dillin y su equipo han ampliado ese hallazgo al descubrir nuevos detalles sobre cómo las mitocondrias del cerebro se comunican con las células de todo el cuerpo del gusano para prolongar la vida.

En primer lugar, tenía que entender por qué un daño a las mitocondrias del cerebro podría tener un efecto beneficioso en el organismo. El proceso de generación de energía de una mitocondria requiere una maquinaria molecular extremadamente compleja con docenas de partes proteicas diferentes. Cuando las cosas van mal, como cuando faltan algunos componentes o están mal plegados, las mitocondrias activan una respuesta de estrés, conocida como respuesta de proteína desplegada, que administra enzimas reparadoras para ayudar a que los complejos se ensamblen adecuadamente y restablezcan la función mitocondrial. De esta forma, la respuesta de proteína desplegada mantiene a las células sanas.

Dillin esperaba que este proceso se desarrollara solo dentro de las neuronas con mitocondrias dañadas. Sin embargo, observó que las células de otros tejidos del cuerpo del gusano también activaban respuestas de reparación a pesar de que sus mitocondrias estaban intactas.

Es esta actividad reparadora la que ayudó a los gusanos a vivir más tiempo. Al igual que llevar un coche al mecánico con regularidad, la respuesta de proteína desplegada parecía mantener las células en buen estado de servicio y funcionar como limpieza antienvejecimiento. Lo que seguía siendo un misterio era cómo se comunicaba esta respuesta de proteína desplegada al resto del organismo.

Después de algunas investigaciones, el equipo de Dillin descubrió que las mitocondrias de las neuronas estresadas utilizaban vesículas (recipientes en forma de burbujas que mueven materiales por la célula o entre células) para transportar una señal llamada Wnt más allá de las células nerviosas a otras células del cuerpo. Los biólogos ya sabían que Wnt desempeña un papel en la configuración del patrón corporal durante el desarrollo embrionario temprano, durante el que también desencadena procesos de reparación como la respuesta de proteína desplegada. Aún así, ¿cómo podría la señalización Wnt, cuando se activa en un adulto, evitar la activación del programa embrionario?

Dillin sospechaba que tenía que haber otra señal con la que Wnt interactuaba. Después de seguir trabajando, los investigadores descubrieron que un gen expresado en las mitocondrias de la línea germinal (y en ninguna otra mitocondria) puede interrumpir los procesos de desarrollo de Wnt. Este resultado sugería que las células de la línea germinal desempeñan funciones críticas en la transmisión de la señal Wnt entre el sistema nervioso y los tejidos del resto del cuerpo.

«La línea germinal es absolutamente esencial para esto», señala Dillin. Sin embargo, no está claro si las mitocondrias de la línea germinal actúan como amplificadores, recibiendo la señal de las mitocondrias del cerebro y transmitiéndola a otros tejidos, o si los tejidos receptores están «escuchando» señales de ambas fuentes.

De cualquier manera, la fuerza de la señal de la línea germinal regula la esperanza de vida del organismo, afirma Dillin. A medida que un gusano envejece, la calidad de sus óvulos o espermatozoides disminuye, lo que llamamos el tictac de un reloj biológico. El declive también se refleja en la capacidad cambiante de las células germinales para transmitir señales desde las mitocondrias del cerebro, sugiere. A medida que el gusano envejece, su línea germinal transmite la señal de reparación con menor eficacia, por lo que su cuerpo también decae.

Los científicos aún no saben si estos hallazgos se aplican a los humanos y a cómo envejecemos. Aun así, la hipótesis tiene sentido desde un punto de vista evolutivo más amplio, apunta Dillin. Mientras las células germinales están sanas, envían señales de supervivencia para garantizar que su organismo huésped sobreviva para reproducirse. Pero a medida que la calidad de las células germinales disminuye, no hay ninguna razón evolutiva para seguir extendiendo la vida; desde la perspectiva de la evolución, la vida existe para reproducirse.

El hecho de que las mitocondrias puedan hablar entre sí puede parecer algo alarmante, pero tiene una explicación. Hace mucho tiempo, las mitocondrias eran bacterias de vida libre que unían fuerzas con otro tipo de célula primitiva para trabajar juntas en lo que se convirtió en nuestras modernas células complejas. Por lo tanto, su capacidad para comunicarse es probablemente una reliquia del ancestro bacteriano de vida libre de las mitocondrias.

«Esta pequeña cosa que ha estado funcionando dentro de las células durante miles de millones de años todavía conserva sus orígenes bacterianos», explica Dillin. Y si su investigación con gusanos se sostiene en organismos más complejos como los humanos, es posible que tus mitocondrias estén hablando en este momento de tu edad.

El artículo original, Cells Across the Body Talk to Each Other About Aging, se publicó el 8 de enero de 2023 en Quanta Magazine.

Traducido por César Tomé López