Historias de la malaria: Las drogas sintéticas

En 1941, en Estados Unidos y al comienzo de la Segunda Guerra Mundial para este país, una orden presidencial inició las investigaciones sobre la malaria como objetivo de guerra. Fue el llamado “Proyecto Manhattan Biológico”. Entre otros objetivos, uno de los más importantes era la producción de drogas antimalaria pues las plantaciones de árbol de la quina en la Indonesia holandesa, que suponían el 97% del comercio mundial de este fármaco, estaban en peligro de caer en manos japonesas, lo que ocurrió poco después del Pearl Harbor.

El programa incluía el ensayo de compuestos químicos con posible actividad antimalárica. Con la cooperación de compañías farmacéuticas y de sus programas de síntesis de nuevos compuestos, para el final del programa, en 1945, se habían ensayado más de 16000 compuestos.

“Estos hombres no tomaron su Atabrina”. Cartel en un campamento del ejército de los Estados Unidos en el Pacífico durante la Segunda Guerra Mundial.

Cuando comenzó la guerra, solo la quinina y la quinacrina o Atebrina eran drogas antimaláricas eficaces. Pero, como decía, la producción de quinina cayó bajo el empuje japonés y, además, la Atebrina se fabricaba en la Alemania de Hitler. Se racionó el uso de quinina para civiles y se aceleró la plantación de árboles de la quina en Centro y Sudamérica, en concreto en Costa Rica, Perú, Ecuador y otros países. Pero las necesidades militares de drogas contra la malaria eran mucho mayores que el suministro posible de quinina. Gran parte de la guerra tenía lugar en áreas geográficas con malaria endémica. Y así comenzó el programa de ensayos de fármacos con posible acción contra la malaria.

Buscaban drogas que atacaran al plasmodio, tal como lo hacía la quinina, o sea, en la fase de su ciclo vital en que se encuentra en los glóbulos rojos del paciente. Con sucesivas dosis en el tiempo se conseguía eliminar el plasmodio, siempre teniendo en cuenta la especie de plasmodio de que se trate: el falciparum en semanas, el vivax en meses, y el malariae en años. Por tanto, las especies del plasmodio respondían de manera diferente a los fármacos ensayados.

Los primeros ensayos se hicieron con la plasmoquina a partir de 1925, y con la Atebrina, en 1929, buscando las dosis y los tiempos más adecuados. Se demostró que eran más eficaces y menos tóxicos que la quinina, sobre todo la Atebrina. Ambos fármacos se descubrieron en los laboratorios de Eberfeld de la empresa Bayer. Era el primer programa sistemático de investigación sobre compuestos sintéticos antimaláricos. Se inició al final de la Primera Guerra Mundial. Cuenta David Greenwood, del Instituto Wellcome de Historia de la Medicina de Londres, que, durante la Primera Guerra Mundial, en Alemania, sin el suministro de quinina de las plantaciones de las colonias holandesas de Indonesia, con la enorme extensión de la guerra por todo el planeta, incluyendo zonas tropicales y subtropicales, llevaba a soldados europeos a zonas con malaria endémica. Eran muy necesarias las drogas antimaláricas sintéticas. Además, al perder la guerra, Alemania se vio fuera de los centros mundiales de comercio de la quinina.

Para entonces ya ya se habían elaborado protocolos muy precisos para la quinina y la Atebrina. Había llegado el momento de seguir el mismo método con los fármacos nuevos que se estaban ensayando y que mostraban actividad antimalárica en una prueba previa, rápida y sencilla, con aves de laboratorio contagiadas con el plasmodio. Ochenta compuestos llegaron a los ensayos clínicos y, aunque ninguno llegó a tiempo de utilizarse en la Segunda Guerra Mundial, uno de ellos, la cloroquina, demostró una gran eficacia contra la malaria.

El “Friederun”

Pero ahora volvamos atrás en el tiempo, a Alemania en 1925. Allí se sintetizó la plasmoquina, que fue el primer compuesto sintético antimalaria que se ensayó con un grupo amplio y con tiempo suficiente para sacar conclusiones precisas. Se trató la tripulación del vapor Friderun de la compañía Hamburg-Bremer Afrikanlinie. Llegó a los mercados en 1927, aunque solo era medianamente eficaz en el tratamiento a los enfermos. Es interesante conocer que uno de los primeros ensayos de la plasmoquina lo hizo Wilhelm Roehl, uno de sus descubridores, en Talavera de la Reina, con gran éxito y mayor eficacia que la quinina.

Más potente era la quinacrina, y conocida como Atebrina, se sintetizó en 1930 y se comercializó en 1932. Se ensayó México y Venezuela y demostró ser más eficaz que la quinina pero, como derivaba de la química de los colorantes artificiales, teñía de amarillo la piel y los ojos de los pacientes y, por ello, no era muy popular.

Y en 1934, Hans Andersag, de la Bayer, sintetizó en Eberfeld una nueva droga, muy eficaz, y a la que llamó Resochin, y se reconoció su eficacia en 1940. Parecía algo tóxica para los enfermos, algo más que la Atebrina en animales de laboratorio y los alemanes la descartaron. Años después todo el mundo la conocería como cloroquina cuando se estudió en Estados Unidos durante y después de la Segunda Guerra Mundial. Su descarte en Alemania se debió a una equivocación en el archivo de las pruebas de laboratorio que se le hicieron. Desde entonces, esta historia se conoce como el “Error Resochin”.

Con estas confusiones en la evaluación de la droga que, años más tarde, sería la cloroquina y con las peticiones ingentes de los ejércitos, sobre todo en el Pacífico y la India y Birmania, en Estados Unidos se sintetizó Atebrina a partir de 1942, en aquel momento el fármaco más eficaz y asequible contra la malaria, aunque tiñera de amarillo la piel de los soldados.

En 1936, de nuevo Hans Andersag y su grupo sintetizaron una variante del Resochin, muy eficaz y menos tóxica, que llamaron Santochin y, en este caso, menos tóxica que la Atebrina. Ensayaron el Santochin, en1939, en el Instituto de Enfermedades Tropicales de Hamburgo con resultados excelentes y prometedores. Con todos estos estudios, la I.G. Farben patentó en 1939 hasta 23 compuestos con una fórmula muy parecida y, entre ellos, estaban el Resochin y el Santochin.

Las filiales o empresas colaboradoras de I.G. Farben en Francia y Estados Unidos prepararon y ensayaron el Santochin . La empresa francesa, Spezia, sintetizó el Santochin y, por ello, la ensayó Schneider en el norte de África, en concreto en Túnez. Y cuando llegaron las muestras de este fármaco a Estados Unidos, después de la invasión del norte de África, la filial de Estados Unidos, la empresa Winthrop, ya la había sintetizado y archivado.

La Winthrop fabricó una pequeña cantidad en 1940 y la envió a Nueva York para que se ensayara su eficacia contra la malaria. Funcionó bien y los datos del ensayo volvieron a la Winthrop que no los difundió hasta dos años después. En realidad, la empresa esperó hasta conseguir un acuerdo con el gobierno para que se respetara su patente. En detalle, ocurrió que en octubre de 1940, una pequeña cantidad de cloroquina se sintetizó en la Winthrop, filial de la I.G. Farben alemana en Estados Unidos, y se envió a Nueva York para su ensayo. Dos años más tarde, en 1942, se informó de su eficacia y, en enero de 1943, se ordenó continuar los ensayos con el compuesto que, por entonces, se clasificó y nombró como SN-183.

Sin embargo, por un error todavía no muy claro, se archivó como sustancia tóxica y se dejaron los ensayos. Parece ser que se rechazaron todos los compuestos del grupo llamado 8-aminoquinoleínas, y se incluyó el SN-183 que, en realidad, era una 4-aminoquinoleína.

En 1942 los aliados invaden el norte de África y un médico militar francés, el doctor Schneider, organiza ensayos clínicos con una droga antimalaria capturada a los alemanes. Se llama Santochin, es eficaz contra la malaria, y Schneider entrega un informe con los resultados y 5000 pastillas a los norteamericanos que, con rapidez y en 1943, envían todo ello a Washington. Pero hay algún error burocrático y pastillas e informe se separan durante el traslado y, además, se tarda en traducir el informe del francés al inglés.

Pasan seis meses antes del análisis del Santochin y, entonces, se descubre, con sorpresa y, quizá, con enfado y algo de histeria por el error, que es el mismo compuesto rechazado y que está archivado como SN-183. Por si fuera poca la confusión, existe una escasa y difícil de encontrar bibliografía que indica que los mismos compuestos se están ensayando en la URSS y se ha demostrado su eficacia contra la malaria.

De inmediato se borra este número, el SN 183, de los archivos y se sustituye con el SN-6911 que servirá para el antiguo SN-183 y para el Santochin puesto que ahora se sabe que son el mismo compuesto. Cuando se reanudan los ensayos con el antiguo SN-183 y los compuestos cercanos, se encuentra uno más eficaz que la Atebrina, el SN-7618. Se le elige como droga antimalaria oficial para las fuerzas armadas y, en 1946, se la nombra oficialmente como cloroquina cuando llegó a los pacientes. Los ensayos habían comenzado en 1944; se ensayó en 5000 personas y se consiguió un protocolo de dosis adecuado para evitar daños tóxicos secundarios.

También hay que citar como fármaco eficaz el Proguanil, sintetizado por ICI en Inglaterra en 1944.

En Estados Unidos, el interés por las drogas antimalaria reapareció con las guerras de Corea y Vietnam. En Corea se ensayó la primaquina, con buenos resultados y baja toxicidad, y, en Vietnam, se detectó la resistencia del Plasmodium falciparum a la cloroquina. Entonces se reactivó el programa de ensayos de nuevos compuestos que había funcionado durante la Segunda Guerra Mundial. Entre 1963 y 1976, se habían probado más de 300000 y 1600 tenían efecto sobre la malaria, con siete nuevas drogas muy eficaces y solo cinco de ellas llegaron a la práctica clínica, entre ellas la mefloquina y la halofantrina. También en este programa se concluyó que eran muy eficaces contra la enfermedad las mezclas de drogas incluyendo antibióticos en algunos casos, aunque, también, eran tratamientos de 10 a 20 veces más caras que los fármacos habituales. Sin embargo, todos estos fármacos tan caros son un problema para muchos países con malaria endémica y, además, pueden provocar la aparición de resistencia en el plasmodio. Pronto fue evidente que todas las drogas, excepto la quinina, provocaban la resistencia en los plasmodios y, por ello, la continua búsqueda de nuevos compuestos no tiene fin.

Las primeras evidencias de estas resistencias se conocieron en la década de los sesenta. En 1959 en Colombia y en 1960 en Thailandia ya había cepas de falciparum resistentes a la cloroquina, pero en 1987 había cepas en 25 países de Asia sudoriental y norte de Sudamérica y en otros 18 países de África. Ahora, en los países con malaria endémica no funciona la cloroquina. Doce años se necesitaron para que apareciera la resistencia a la cloroquina pero, para el proguanil, solo un año. Hay expertos que aseguran que, de media, se necesita un fármaco nuevo cada siete años. Y para la quinina, utilizada desde hace 400 años, casi no ha aparecido resistencia.

Artemisia annua

En la década de los setenta, aunque veremos que todo empezó años antes, aparece una nueva droga en China, la artesiminina, que se aisló en 1971 y deriva de la planta Artemisia annua. En la medicina tradicional china se utilizaba esta planta en infusión contra la fiebre. Es eficaz contra el plasmodio y, además, bloquea la trasmisión de humanos a mosquitos.

La historia de este fármaco comenzó en los años de Mao Tse Tung y la Revolución Cultural. En la guerra de Vietnam, la malaria provocada por el falciparum resistente a la cloroquina, la droga más utilizada desde 20 años antes en todo el mundo, provocó muchas bajas entre los combatientes. Los Estados Unidos, con su potente estructura científica, consiguió la mefloquina que, en los setenta y con una sola dosis, eliminaba el plasmodio. Pero Vietnam del Norte, sin infraestructura científica, pidió ayuda a China.

Por orden del Presidente Mao, se celebró en Pekín una reunión en 1967 para debatir sobre la malaria provocada por la resistencia del plasmodio. Así se inició el programa llamado proyecto 523, tal como cuentan Louis Miller y Xinzhuan Su, de los Institutos Nacionales de la Salud. Contaba el proyecto con unos 500 científicos de 60 centros de investigación. Para 1969 ya tenían tres tratamientos en ensayo pero, a medio y largo plazo, se marcaron otros dos objetivos: probar la capacidad antimalaria de productos químicos sintéticos y estudiar las prácticas y las recetas de la medicina tradicional china.

Tu Youyou en su época de estudiante, en los primeros años cincuenta. Ella no llegaría a obtener el doctorado porque en aquella epoca no existían los estudios de posgrado en China.

Era un proyecto militar y secreto y nunca se publicó ninguno de los resultados que se obtuvieron. Nadie de fuera del proyecto 523 conocía lo que allí se investigaba. Por tanto, nadie sabe con exactitud cómo se descubrió la artemisinina. Por lo que sabemos, el equipo de Tu Youyou, del Instituto de Malaria Médica China, fue el que, en enero de 1969, comenzó una revisión de la literatura escrita y oral y de las recetas de la medicina tradicional china. Los resultados se empezaron a conocer en el resto del mundo en 1979 con noticias, firmadas por todo el grupo del proyecto 523, y publicadas en el Chinese Medical Journal. Y fue Tu Youyou quien presentó en octubre de 1981 y en Pekín, los hallazgos del proyecto 523 a la Organización Mundial de la Salud.

El grupo de Tu Youyou investigó más de 2000 recetas de la medicina tradicional china y seleccionaron 640 con posible actividad antimalaria. Ensayaron 200 recetas y 380 extractos de plantas con animales de laboratorio y, entre ellas, estaba la Artemisia annua conocida en China como Quinghao. El grupo, con esta planta, siguió una receta escrita 2000 años atrás: “Tome un racimo de Quinghao y póngalo a remojo en medio litro de agua, agítelo hasta obtener su jugo y tómelo hasta terminarlo”.

El resultado era prometedor pero algo escaso en cuanto a la efectividad contra la malaria. Obtenían el jugo calentando en los disolventes habituales para la extracción química de compuestos de plantas. Tu Youyou planteó la hipótesis de que, según la receta tradicional, quizá había que extraer el componente a baja temperatura y que el calor lo destruía. Y así obtuvieron la artesiminina a baja temperatura con etanol y éter.

El extracto era algo tóxico pero el grupo consiguió atenuar la toxicidad. El ensayo de su capacidad antimalaria llegó al 100% en octubre de 1971. Era el extracto número 191. Estos resultados se presentaron en una reunión del grupo celebrada en Nanjing en 1972. Pronto otros equipos del proyecto 523 consiguieron artemisinina cristalizada. Se ensayó en clínica y se demostró eficaz contra la malaria. Y en los ochenta comenzó a utilizarse en áreas geográficas con malaria endémica. En 2008 se detectaron los primeros casos de resistencia en Camboya.

Por estos estudios sobre la artemisinina, Tu Youyou recibió el Premio Nobel de Medicina en 2015.

Sin embargo, preparar la artesiminina supone casi año y medio desde que se planta la Artemisia annua hasta que se recolecta, procesa y purifica la droga. Es cara y poco disponible. Se disuelve mal en agua y se mantiene poco tiempo en el plasma sanguíneo. Necesita, por tanto, tratamientos prolongados.

Se comenzó a cultivar la planta en cantidad en 1987 en China, Vietnam y zonas de África. Se comercializó en 1992 y se han conseguido derivados semisintéticos igualmente eficaces. Ahora se ensayan otras variantes en la producción como la inserción de los genes implicados de la planta en bacterias, cultivar estas y que produzcan en cantidad y con rapidez el fármaco.

En la actualidad, Osakidetza – Servicio Vasco de Salud y el Servicio de Sanidad Exterior del Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad español, recomiendan a los que viajan a países con malaria endémica el uso de diferentes fármacos aunque declaran que “ningún régimen farmacológico actual garantiza una protección completa frente a la malaria”. Detrás de esta precisión están las resistencias del plasmodio que aparecen y cambian sin cesar. Los fármacos que recomiendan son la cloroquina (Resochin), cloroquina más proguanil, mefloquina y mezclas que incluyen antibióticos.

No hay que olvidar que, a pesar de las resistencias, la cloroquina sigue siendo el antimalárico más utilizado. Por ejemplo, en una revisión publicada en 1987 por Leonard Jan Bruce-Chwatt, del Instituto Tropical Wellcome de Londres, se enumeran hasta seis grupos de fármacos antimalaria aunque sigue considerando la cloroquina como el más eficaz y la quinina como el que menos resistencia ha provocado en el plasmodio de la malaria. Todavía en 2006 y, a pesar del desarrollo de resistencias, la cloroquina sigue siendo, en África, el fármaco antimalaria más utilizado, tal como cuenta Claire Panosian Dunavan, de la Universidad de California en Los Angeles.

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Sobre el autor: Eduardo Angulo es doctor en biología, profesor de biología celular de la UPV/EHU retirado y divulgador científico. Ha publicado varios libros y es autor de La biología estupenda.

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